Миеломная болезнь - Плазмоцитома

Выделяют наиболее часто встречающуюся диффузно-очаговую форму миеломной болезни, диффузную, множественно-очаговую и редко встречающуюся висцеральную формы.

Миеломная болезнь развивается чаще всего в возрасте 45—65 лет, встречается с одинаковой частотой у лиц обоего пола. В литературе имеются сообщения о семейных заболеваниях миеломной болезнью, а также о случаях доброкачественных парапротеинемий и миеломной болезни в одной и той же семье. При цитогенетическом анализе миеломных клеток могут обнаруживаться количественные (анэуплоидия) и структурные (делеция, транслокация) изменения, являющиеся неспецифическими для миеломной болезни, так как они наблюдаются и при других гемобластозах.

Развитие заболевания может длиться годами, по данным разных авторов — от 12 лет до 20 лет и более.

Клинические симптомы миеломной болезни

Клинические симптомы заболевания тесно связаны с изменениями в различных органах и системах и нарушениями белкового и минерального обмена.

Поражение костной системы проявляется болью, опухолями и переломами. Чаще всего поражаются плоские и короткие кости (ребра, позвонки, череп, грудина), реже — эпифизы длинных костей. Разрастание опухолевой ткани сопровождается деструктивными изменениями. Нередко в месте резкой болезненности возникают переломы. Опухоли в виде очаговых разрастаний разного размера могут выступать за пределы костной ткани.

При их пункции иногда обнаруживаются миеломные клетки. В результате миеломного остеолиза происходит мобилизация солей кальция из костей. Однако длительное время их количество в крови больных находится в пределах нормы и гиперкальциемия наблюдается лишь у 20—40 % больных, главным образом в терминальном периоде заболевания, особенно при азотемии.

При строгом постельном режиме больных отмечается усиление процессов остеолиза, приводящее к резкому увеличению количества кальция в крови. Снижение уровня кальция в крови в результате цитогенетической терапии подтверждает патогенетическую связь гиперкальциемии и миеломного остеолиза.

На рентгенограммах пораженных костей обнаруживаются дефекты, соответствующие по форме и величине миеломной опухоли. Наиболее характерной является рентгенограмма черепа («дырявый череп»), где дефекты круглой и овальной формы как бы выедены молью или выбиты пробойником. Подобные изменения могут наблюдаться при метастазах злокачественных новообразований в кости черепа, а также в случаях, когда разросшиеся грануляции паутинной мозговой оболочки дают на рентгенограммах очаги просветления округлой формы.

Характерны для миеломной болезни и рентгенологические изменения в позвоночном столбе в виде очагового или диффузного остеопороза. Позвонки при этом уплощенные, клиновидные или чечевицеобразные, могут иметь форму банта, приобретая в конечном итоге вид рыбьих позвонков. При диффузной форме миеломной болезни рентгенологически можно выявить диффузный остеопороз без дефектов в костях. Рентгенонегативные формы миеломной болезни (при отсутствии каких-либо изменений в костях) составляют около 10 % всех случаев миеломной болезни.

Плазмоклеточную инфильтрацию можно обнаружить практически во всех внутренних органах. Увеличение печени или селезенки наблюдается у 5—13 % больных. Однако только у половины из них увеличение этих органов и лимфатических узлов обусловлено миеломно-клеточной инфильтрацией, при этом миеломные клетки содержатся и в периферической крови (плазмоклеточные лейкозы). В остальных случаях увеличение печени или селезенки обусловлено миелоидной метаплазией с миелемией и иногда появлением эритрокариоцитов в периферической крови.

В начале заболевания изменений в периферической крови не обнаруживается. Количество лейкоцитов и лейкограмма также нормальные, хотя в ряде случаев можно отметить нейтропению с относительным лимфоцитозом или нейтрофилез со сдвигом влево до миелоцитов и даже более молодых форм. Нейтропения обычно связана с приемом цитостатических препаратов. При большинстве форм миеломной болезни часто отмечается абсолютный моноцитоз и обнаруживаются единичные плазматические клетки, за исключением лейкемической формы, при которой миеломные клетки в большом количество выходят в периферическую кровь. Чаще всего такой миеломноклеточный лейкоз относят к хроническим заболеваниям, острый плазмобластоз встречается очень редко. По мере развития миеломной болезни у больных развивается анемия, патогенез которой окончательно не выяснен.

Анемия, как правило, нормохромная. Количество ретикулоцитов не повышено. Иногда при выраженной анемии в периферической крови появляются нормоциты. СОЭ увеличена в большинстве случаев миеломной болезни, за исключением несекретирующей миеломы, а также миеломы Бенс-Джонса (болезни легких цепей), протекающей с низким уровнем секреции параиммуноглобулинов. Количество тромбоцитов длительное время нормальное, хотя иногда уже в начале заболевания наблюдается гипертромбоцитоз.

Исследование пунктата костного мозга при миеломной болезни дает возможность в 90—96 % случаев обнаружить миеломные клетки, которые в зависимости от стадии и формы заболевания (диффузная, диффузно-очаговая или множественно-очаговая) могут располагаться или в виде равномерной инфильтрации, или, что наблюдается чаще, отдельными островками в массе миелоидных элементов. Такие островки миеломных клеток можно выявить в препаратах при малом увеличении микроскопа.

Миеломные клетки могут напоминать плазмобласты, проплазмоциты и плазмоциты. Особенно характерно наличие двух-, трех- и с большим количеством ядер миеломных клеток различных размеров.

В зависимости от преобладающего типа клеток различают миелому-плазмобластому, миелому-плазмоцитому. Образование и секреция патологических белков клетками плазмоцитомы в настоящее время доказаны. Выделение опухолевыми клетками в кровь секрета происходит голокринным путем, т. е. по типу одноклеточной железы.

Синдром белковой патологии при миеломной болезни проявляется гиперпарапротеинемией, которая развивается за счет гиперглобулинемии.

Уровень альбуминов понижается, и соответственно уменьшается альбуминово-глобулиновый коэффициент до 0,6— 0,2. Повышается вязкость крови, наблюдаются спонтанная агглютинация эритроцитов в виде монетных столбиков, положительные осадочные белковые реакции, феномен задержки гемолиза при реакции Вассермана.

Характеристика глобулинов при миеломной болезни

Важнейший и специфический критерий миеломной болезни — появление параиммуноглобулинов G, A, D, реже E (при плазмоклеточных лейкозах) типов.

Выделяют следующие биохимические варианты миеломы:

• G-миелома;
• A-миелома;
• D-миелома;
• E-миелома;
• Болезнь легких цепей (микромолекулярная миелома Бенс-Джонса);
• Неcекретирующая миелома;
• Диклоновая миелома.

Очень редко (0,5 % случаев) встречается M-миелома.

На сывороточной электрофореграмме PIg располагаются в виде узкой, интенсивно окрашенной полости между γ- и β-, реже γ- и α₂-глобулиновыми фракциями.

Компактную узкую парапротеиновую полосу на электрофореграмме принято называть М-градиентом.

На протеинограмме M-градиент имеет вид пика.

Гипергаммаглобулинемия реактивного характера (ревматоидный артрит, цирроз печени, опухоли) в отличие от M-градиента при миеломной болезни имеет вид широкой полосы. При болезни Бенс-Джонса M-градиент на сывороточной протеинограмме отсутствует. PIg обнаруживаются только в моче.

Микромолекулярный белок Бенс-Джонса на электрофореграмме мочи представлен узкой полосой между γ- и α₂-глобулинами. Этот показатель абсолютно патогномоничен для парапротеинемических гемобластозов и выявляется у 95 %.

Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет выявить миеломную болезнь в 99 % случаев, кроме несекретирующей миеломы.

По мере опухолевого роста количество парапротеинов увеличивается, но под влиянием цитостатической терапии оно уменьшается, что служит показателем эффективности примененного лечения.

Проявления миеломной болезни

Парапротеинемический нефроз — наиболее частое проявление миеломной болезни. Постоянная, упорная протеинурия может быть единственным симптомом миеломной болезни, выраженность ее колеблется в широких пределах. Даже при значительных показателях протеинурии (до 60 % белка) у больных отсутствуют отек, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия и гипертензия.

В основе недостаточности почек при миеломной болезни лежит восходящий нефросклероз (нефротическое сморщивание почек), причиной которого является реабсорбция белка Бенс-Джонса. Дополнительными факторами являются выпадение в канальцах нефронов белка Бенс-Джонса с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, а также кальциноз почек, амилоидоз их стромы, плазмоклеточная инфильтрация и восходящая инфекция мочевых путей.

В патологический процесс вовлекаются базальные мембраны и мезангий почечных клубочков.

В мочевом осадке при миеломной болезни на фоне протеинурии обнаруживаются гиалиновые и (реже) зернистые и эпителиальные цилиндры. Изредка может наблюдаться микрогематурия. Реакция мочи щелочная, в моче появляются фосфаты. При переломах костей, пневмонии, стрессовых ситуациях у больных миеломной болезнью может развиваться острая недостаточность почек вплоть до анурии. У 15 % больных отмечается параамилоидоз (тканевый парапротеиноз).

Для миеломной болезни характерно уменьшение количества нормальных иммуноглобулинов. Механизм этого процесса пока не выяснен. Гипогаммаглобулинемия нередко сопровождается уменьшением образования антител, что сказывается на чувствительности больных к инфекции.

Иногда (в 2—5 % случаев) у больных миеломной болезнью при охлаждении сыворотки ниже 37 °С парапротеины выпадают в осадок. Это — криоглобулины, белки, обладающие свойством преципитации или гелификации при охлаждении сыворотки. Они появляются при подостром септическом эндокардите, узелковом периартериите, хронических заболеваниях почек.

Иногда при охлаждении усиливается вязкость крови без образования видимого преципитата. Таким образом, лабораторная диагностика миеломной болезни основывается на обнаружении в костном мозге плазматических клеток, выявлении параиммуноглобулинов в сыворотке крови и моче или в одной из этих сред. Только при наличии клеток и можно думать о диагнозе плазмоцитомы. Дополнительным в диагностике заболевания является рентгенологическое исследование, однако отсутствие остеодеструктивных изменений не исключает диагноза миеломной болезни, так же как и положительные рентгенологические данные без цитологии и не могут служить основанием для диагностики миеломной болезни. Миеломную болезнь (M-миелому) нередко приходится дифференцировать с болезнью Вальденстрема.