Апластическая анемия

Под апластической анемией понимают состояние, развивающееся вследствие угнетения кроветворения в костном мозге без признаков гемобластоза и характеризующееся панцитопенией. Понятие апластических анемий рассматривается как синдромное, так как преобладание жира в костном мозге при панцитопении в периферической крови встречается при целом ряде заболеваний, различных по своей природе.

Из группы врожденных апластических анемий следует выделить конституциональную анемию Фанкони. К группе приобретенных апластических анемий относят анемии, связанные с приемом больших доз цитостати- ческих препаратов, возникающие после перенесенного острого вирусного гепатита.

Этиология и патогенез апластической анемии

Описываются апластические анемии, возникающие после приема лекарственных средств, не вызывающих. У большинства людей, которые их принимают, изменений в крови. К ним относятся левомицетин, бутадион (фенилбутазон), соединения золота, бутамид (толбутамид), сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, кинекс), мепротан (мепробамат, андаксин), триметин (триметадион), букарбан (карбутамид), аминазин (хлорпромазин) и др.

Наиболее часто встречаются идиопатические формы апластической анемии, при которых самый тщательный опрос больного не позволяет выяснить причину заболевания.

Принципиально возможны следующие механизмы развития апластической анемии:

1. Уменьшение количества стволовых клеток или их внутренний дефект.

2. Нарушение микроокружения, приводящее к нарушению функции стволовых клеток.

3. Внешние гуморальные или клеточные воздействия, в основном иммунные, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки.

Имеются некоторые данные, позволяющие говорить о предрасположенности к развитию аплазии у лиц, принимающих хлорамфиникол. Описаны два случая заболевания апластической анемией однояйцовых близнецов после приема левомицетина, что говорит о возможности генетической предрасположенности к данной патологии. Основываясь на изучении синтеза ДНК in vitro костным мозгом больного, перенесшего хлорамфиниколовую аплазию, и его родственников, было сделано заключение о генетической предрасположенности к хлорамфиниколовой аплазии. Большей чувствительности к левомицетину in vitro костного мозга больного по сравнению с донорским не выявлено, хотя, вероятно, генетическая предрасположенность к действию левомицетина все же существует. Описаны случаи семейной повышенной чувствительности с развитием аплазии у лиц, получающих препараты золота.

Апластическая анемия может возникать в результате воздействия ионизирующей радиации, при этом наблюдается гибель стволовой клетки. Имеется четкая зависимость от дозы.

Механизм возникновения аплазии после вирусной инфекции также недостаточно ясен. Она развивается чаше всего после перенесенного гепатита A или гепатита, не относящегося ни к группе A, ни к группе B.

Известны случаи аплазии после перенесенного инфекционного монокулеоза. Не выяснено, поражает ли вирус непосредственно стволовую клетку или возникает гетероиммунная ситуация: антитела против вируса, фиксированного на стволовой клетке, вызывают гибель этой стволовой клетки.

Имеются некоторые сведения о патогенезе конституциональной формы апластической анемии, или анемии Фанкони. У больных анемией Фанкони помимо панцитопении наблюдаются другие признаки патологии — гиперпигментация, отсутствие или уменьшение больших пальцев рук, отсутствие лучевой кости, изменения в почках, сердце. Наследование болезни аутосомнорецессивное, проявляется у гомозиготных носителей обычно в возрасте старше 5 лет, иногда сразу после рождения.

По данным ученых, при культивировании костного мозга больных анемией Фанкони в период до ее развития резко снижается количество КОЕ-С и КОЕ-Е. Вероятнее всего, при анемии Фанкони имеется дефект в стволовых клетках. Доказано, что ни сыворотка больных анемией Фанкони, ни их лимфоциты не влияют на культуру костного мозга доноров.

Установлен дефект в системе репарации ДНК в фибробластах больных анемией Фанкони. Возможно, что с этим связана легкая повреждаемость хромосом при анемию Фанкони под влиянием ультрафиолетового облучения, малых доз цитостатических препаратов. Высказано предположение, что легкая повреждаемость и мутабильность ДНК приводят как к развитию аплазии, так и к возникновению у этих больных острого лейкоза.

Очень большое количество исследований, особенно за последние годы, посвящено изучению патогенеза идиопатической формы апластической анемии. Установлено, что при апластических анемиях уменьшается количество колониеобразующих клеток как в костном мозге, так и в периферической крови. Наблюдается уменьшение числа как эритроидных, так и гранулоцитарных колоний. Эти данные говорят о поражении тем или иным путем стволовой клетки кроветворения.

В пользу поражения стволовой клетки при апластических анемиях свидетельствует эффективность трансплантации костного мозга от однояйцовых близнецов и братьев или сестер, совместимых по системе HLA. Однако вопрос о том, какого характера нарушения имеются в стволовой клетке, остается открытым. В настоящее время имеются данные в пользу воздействия на стволовую клетку иммунных лимфоцитов. Об иммунной природе апластической анемии свидетельствует отсутствие в ряде случаев эффекта от приживления трансплантированного костного мозга однояйцового близнеца без предварительной иммуннодепрессии.

Большое количество работ посвящено изучению воздействия различных популяций лимфоцитов на стволовую клетку. Доказано, что лимфоциты больных апластической анемией тормозят образование эритроидных колоний донорского костного мозга, а также то, что они могут нарушить дифференциацию и пролиферацию клеток костного мозга. Обнаружено снижение при апластической анемии хелперной функции T-лимфоцитов.

Все приведенные данные подтверждают вероятность участия иммунных механизмов в развитии апластической анемии у значительного количества больных. Однако пока не установлено, какие из этих механизмов являются первичными, а какие присоединяются в ходе заболевания. В настоящее время методы, с помощью которых пытаются разделить апластические анемии на иммунные и неиммунные, очень несовершенны. Возможно что есть разные формы апластических анемий по патогенезу. В одних случаях имеется внутренний дефект стволовой клетки, в других — микроокружения в третьих — подавление кроветворения иммунными лимфоцитами. Однако более вероятно, что значительная часть апластических анемий относится к группе иммунных. Подтверждением этого является обнаружение методом агрегатгемагглютинации у большинства больных апластической анемии на поверхности периферических эритроцитов антител, относящихся к классу IgG. Не исключена возможность участия этих антител в уничтожении стволовой клетки по механизму антителозависимой цитотоксичности, однако возможно, что эти антитела появляются вторично и не имеют никакого отношения к патогенезу апластической анемии.

Клинические проявления апластической анемии

Клинические проявления идиопатической апластической анемии могут быть различными. В одних случаях заболевание начинается остро, очень быстро прогрессирует и почти не поддается никакой терапии. Но чаще всего болезнь начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу только при значительной выраженности панцитопении. Клиническая картина угнетения кроветворения характеризуется анемией различной степени выраженности, тромбоцитопенией со всеми клиническими проявлениями тромбоцитопенического синдрома (кровоподтеки, петехии на коже, носовые, десневые кровотечения, меноррагии). Нередко отмечается нейтропения значительной степени выраженности, следствием которой являются частые пневмония, отит, пиелит и другие воспалительные процессы. Иногда гематомы нагнаиваются. Нередко наблюдается развитие сепсиса. Анемия обусловлена как нарушением образования эритроцитов, так и кровотечениями.

При осмотре обращает на себя внимание выраженная бледность, нередко на коже имеются геморрагии. Характерны воспалительные изменения слизистой оболочки полости рта. При выслушивании сердца часто обнаруживается систолический шум. При идиопатической форме заболевания селезенка не пальпируется. Она может быть увеличена при гемосидерозе, развивающемся в результате массивных трансфузий эритроцитов. Возможно увеличение печени из-за недостаточности кровообращения в связи с анемией.

В одних случаях заболевание быстро прогрессирует и за несколько недель или месяцев приводит к смерти, в других — протекает хронически, с периодическими обострениями и ремиссиями. Иногда наступает полное выздоровление.

Лабораторные показатели при апластической анемии

Выраженность анемии может быть очень значительной. Иногда гемоглобин снижается до 1,24—1,86 ммоль/л (20—30 г/л). Анемия чаще всего нормохромная. Содержание ретикулоцитов колеблется от 0 до 4—5 %. Тяжелые формы заболевания протекают с более низким уровнем ретикулоцитов. Характерна выраженная гранулоцитопения. Иногда количество гранулоцитов снижается до 0,2 Г в 1 л, при этом наиболее часто развиваются инфекционные осложнения. Возможно снижение абсолютного количества моноцитов. Абсолютный уровень лимфоцитов в большинстве случаев остается нормальным. Количество тромбоцитов всегда снижено, иногда их не удается определить при подсчете. При этом удлиняется время кровотечения, развивается геморрагический синдром. У большинства больных СОЭ возрастает до 30—50 мм/ч.

Уменьшается количество миелокариоцитов костного мозга. У части больных отмечается раздражение красного ростка кроветворения. Увеличено количество лимфоцитов, плазматических клеток, тканевых базофилов. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. В костном мозге резко увеличивается количество железа, находящегося как в эритрокариоцитах. так и внеклеточно.

При гистологическом исследовании костного мозга в одних случаях имеет место полное исчезновение костномозговых элементов, в других — наблюдаются небольшие очаги кроветворения на фоне значительного опустошения костного мозга.

Содержание железа сыворотки у большинства больных увеличено, насыщение трансферрина приближается к 100 %. При исследовании феррокинетики с помощью радиоактивного железа выявляется удлинение времени выведения его из плазмы и уменьшение количества железа, включенного в эритроциты. Продолжительность жизни эритроцитов, измеренная с помощью радиоактивного хрома, чаще всего укорочена, реже нормальная. Иногда увеличивается уровень фетального гемоглобина. Исследование методом агрегатгемагглютинации часто дает положительный результат.

Диагностика апластической анемии

Апластическая анемия может быть диагностирована только после гистологического исследования костного мозга. Выявление в периферической крови панцитопении служит основанием для стернальной пункции с целью исключения гемобластозов и B₁₂-дефицитной анемии. Следующим обязательным этапом диагностики является трепанобиопсия. При обнаружении большого количества жира в костном мозге ставится диагноз апластической анемии.

Если при трепанобиопсии обнаруживается нормальное соотношение между кроветворной тканью и жиром или гиперплазия, диагноз апластической анемии отпадает. В этих случаях необходимо прежде всего исключить периферическую форму аутоиммунной панцитопении, для которой характерно наличие антител, направленных против эритроцитов, периферических тромбоцитов и нейтрофильных гранулоцитов. При этом нередко увеличивается селезенка, иногда бывает положительной проба Кумбса, но чаще всего антитела обнаруживаются методом агрегатгемагглютинации. Количество мегакариоцитов в костном мозге нормальное, тогда как при апластической анемии они почти полностью отсутствуют. При периферической панцитопении у пожилых людей и у лиц, перенесших резекцию желудка, следует в первую очередь исключить B₁₂-дефицитную анемию, а у детей — фолиеводефицитную анемию.

Наличие признаков внутрисосудистого гемолиза (гемосидеринурия, увеличение свободного гемоглобина плазмы, появление черной или красной мочи с высоким содержанием белка, ретикулоцитоз) свидетельствует в пользу либо пароксизмальной ночной гемоглобинурии, либо гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии, сочетающейся с нейтропенией и тромбоцитопенией. Правильно поставить диагноз помогает применение пробы Хема, сахарозной пробы в трех вариантах и метода агрегатгемагглютинации.