Наследственный микросфероцитоз - Анемия, связанная с повышенным кроворазрушением

Наследственный микросфероцитоз, известный под названием болезни Минковского—Шоффара — аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. В основе его лежит дефект белков мембраны эритроцитов, в результате которого нарушается их проницаемость, поступает избыточное количество ионов натрия, что приводит к набуханию эритроцитов, нарушению их способности деформироваться, отщеплению в селезенке части их поверхности, укорочению продолжительности их жизни и разрушению макрофагами селезенки.

Заболевание было выявлено более 150 лет тому, широко распространено в различных странах Европы. В среднем один человек из 50000 страдает наследственным микросфероцитозом, значительно реже заболевание встречается в Японии и странах Африки.

В большинстве случаев признаки микросфероцитоза удается обнаружить у одного из родителей. Возможны случаи, когда при тяжелом течении заболевания у ребенка оно выявляется у отца или матери лишь при исследовании мазков крови. У 20—25 % больных при самом тщательном анализе признаки заболевания у родителей не выявляются. Речь идет либо о вариабельности течения заболевания, связанной с особенностями кровообращения в селезенке, либо о мутации в половых клетках родителей, не страдающих микросфероцитозом, что наблюдается сравнительно редко. Все описанные больные являются гетерозиготными носителями гена заболевания.

Этиология и патогенез наследственного микросфероцитоза

Как показали исследования различных авторов, в разных семьях у больных микросфероцитозом могут быть выявлены неодинаковые нарушения белковых структур мембраны эритроцитов. Скорее всего, с точки зрения молекулярного дефекта микросфероцитоз — это не одно заболевание, а несколько, имеющих сходную клиническую картину. Те или иные изменения в структуре белка мембраны эритроцитов ведут к ее повышенной проницаемости, пассивному проникновению через нее внутрь эритроцита ионов натрия. Активный транспорт натрия из эритроцитов при микросфероцитозе значительно повышен.

Повышенная проницаемость мембраны эритроцитов приводит к проникновению в них избытка натрия и повышенному накоплению воды. Сферическая форма эритроцитов и особенности структуры белка обусловливают нарушение способности эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, например, при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы.

Способность селезенки разрушать эритроциты связана со своеобразием ее кровообращения. Кровь поступает в орган через селезеночную артерию, оттуда в трабекулярные артерии, а затем по центральной артерии в белую пульпу. Далее кровь поступает в красную пульпу, состоящую из синусов — продолговатых кровеносных сосудов и участков, расположенных между синусами — так называемых селезеночных связок. Большая часть крови в норме проходит по пути закрытого кровообращения (в венозных синусах), а определенная часть ее попадает в межсинусные пространства, не задерживаясь в них. Межсинусные пространства селезенки и селезеночные связки пересечены ретикулярными клетками и волокнами, где располагаются макрофаги, участвующие в секвестрации эритроцитов. В этих участках кровь течет медленно. В других участках селезенки, где ретикулярная сеть почти отсутствует, ток крови значительно более быстрый. Именно здесь и проходит в норме та кровь, которая не попадает через капилляры в синусы.

При микросфероцитозе определенная часть крови проникает в межсинусные пространства селезенки. Там эритроциты подвергаются воздействию ряда неблагоприятных факторов. В межсинусных пространствах снижена концентрация глюкозы и уменьшена концентрация холестерина. Все эти факторы еще в большей степени способствуют набуханию эритроцитов.

При прохождении через узкую щель такие эритроциты не могут деформироваться. Кроме их набухания имеет значение нарушение эластичности, ведущее к замедлению продвижения эритроцитов и застою их в селезеночных связках. В конечном итоге каждый эритроцит проходит через узкую щель, иногда теряя при этом часть поверхности.

Эритроциты, потерявшие часть поверхности, способны не гемолизироваться. Края оборвавшейся части оболочки эритроцита соединяются, и он вновь поступает в кровяное русло. Способность эритроцита сохраняться, несмотря на дефект в оболочке, вероятно, физиологическое приспособление. Как известно, эритроцит может терять ядро, денатурированные частицы белка, гранулы железа, не теряя при этом части оболочки.

При микросфероцитозе потеря части оболочки и поверхности клетки приводит к постепенному уменьшению размеров эритроцита. Для его разрушения необходимо, чтобы данный эритроцит вновь попал в межсинусное пространство и вновь прошел через узкую щель в синус. Несколько таких циклов приводят эритроцит к гибели. В большинстве случаев эритроциты проходят другим путем, минуя межсинусные пространства. Поэтому погибают они постепенно. Когда изменения липидов, особенно холестерина оболочки эритроцитов, достигают определенного уровня, эритроциты разрушаются макрофагами селезенки. Таким образом, селезенка — это орган, не только разрушающий эритроциты, но и постепенно уменьшающий их поверхность, приближающий их гибель.

Клинические проявления наследственного микросфероцитоза

Как и многие другие формы наследственной гемолитической анемии, микросфероцитоз характеризуется преимущественно внутриклеточным распадом эритроцитов. Это обусловливает клинические проявления заболевания — желтуху, изменения лицевого отдела черепа, увеличение размеров селезенки, большую или меньшую степень анемии, склонность к образованию в желчном пузыре камней, характерные морфологические изменения эритроцитов, ретикулоцитов.

Все эти признаки в отдельности неспецифичны и могут встречаться при других формах гемолитической анемии. Появляются они в различном возрасте в зависимости от тяжести заболевания. Наиболее тяжелое течение микросфероцитоза наблюдается у подростков и у взрослых. У детей его обнаруживают при семейном исследовании пробандов. В тех случаях, когда болезнь с детства протекает с выраженными клиническими проявлениями, имеют место деформации скелета, особенно черепа. У больных выявляются башенный квадратный череп, микрофтальмия, изменение расположения зубов, высокое небо, иногда укорочение мизинцев. Эти признаки наблюдаются и при других формах наследственной гемолитической анемии.

Увеличение селезенки от незначительного до выраженной спленомегалии очень характерно для микросфероцитоза. В большинстве случаев неосложненного микросфероцитоза увеличения печени не наблюдается. Значительная часть больных жалуется на боль в правом подреберье, что обусловлено образованием камней в желчном пузыре и желчных путях — одним из самых частых тяжелых осложнений микросфероцитоза. Образование камней связано с высоким содержанием в желчи билирубина. Поэтому по структуре камни чаще всего билирубиновые, но иногда встречаются и смешанные, содержащие холестерин.

Сравнительно редким осложнением микросфероцитоза являются трофические язвы голени.

Морфологические изменения при микросфероцитозе характерны для гемолитической анемии — бледность и желтушность органов, гиперплазия костного мозга в плоских и трубчатых костях, преимущественно за счет элементов красного ряда. При этом хорошо сохранены клетки белого и мега- кариоцитарного рядов.

Лабораторные показатели при микросфероцитозе

Степень анемии при микросфероцитозе может быть различной. У значительной части больных анемия нерезко выраженная: содержание гемоглобина 5,59—6,21 ммоль/л (90— 100 г/л). В период гемолитического криза содержание гемоглобина может снижаться до (2,48—3,1 ммоль/л) (40—50 г/л), особенно у маленьких детей. Гемолитические кризы при микросфероцитозе чаще всего провоцируются инфекцией.

Морфологическая картина эритроцитов при микросфероцитозе характеризуется склонностью к шарообразной форме, уменьшением диаметра, увеличением толщины. При микросфероцитозе отсутствует центральное просветление, характерное для нормальных эритроцитов.

Средний диаметр эритроцитов обычно снижен, при легкой форме болезни он может быть нормальным.

Средний объем эритроцитов при микросфероцитозе чаще всего нормальный — 70—105 фл (мкм³). Толщина эритроцитов, как правило, повышена — 2,5—3 мкм (в норме 1,9—2,1 мкм). Значительно снижается соотношение между диаметром и толщиной эритроцитов (у здоровых людей оно колеблется от 3,4 до 3,9). Содержание гемоглобина в эритроцитах нормальное или несколько повышенное. Цветовой показатель близок к единице.

Количество микросфероцитов также может быть различным. У некоторых! больных они составляют большинство эритроцитов, в этих случаях обычно имеют место выраженные признаки повышенного гемолиза. У родственников больного микросфероцитозом, не предъявляющих жалоб, у которых болезнь выявляется лишь при активном осмотре, чаще всего обнаруживается небольшой процент микросфероцитов.

Симптом микросфероцитоза не является специфичным для микросфероцитарной гемолитической анемии, он часто встречается и при аутоиммунной! гемолитической анемии и иногда при наследственной дизэритропоэтической анемии.

Содержание ретикулоцитов при микросфероцитозе в зависимости от выраженности заболевания и периода обследования больного может быть различным; обычно оно не превышает 10 %, однако бывают случаи, когда количество ретикулоцитов повышается до 50—60 % (после гемолитического криза). Во время гемолитических кризов в периферической крови могут появиться единичные эритрокариоциты.

Количество лейкоцитов при микросфероцитозе чаще всего нормальное, в период гемолитических кризов наблюдается лейкоцитоз, иногда с выраженным нейтрофильным сдвигом. Количество тромбоцитов в большинстве случаев остается нормальным.

Понижение осмотической резистентности и повышение аутогемолиза, корригируемое глюкозой, не являются строго специфичными для микросфероцитоза. Они нарушаются в такой же а иногда и большей мере при некоторых формах аутоиммунной гемолитической анемии и иногда при наследственной анемии, связанной с дефицитом ферментов эритроцитов.

Диагностика наследственного микросфероцитоза

Существенную помощь в идентификации наследственного микросфероцитоза оказывает применение метода кислотных эритрограмм Гительзона—Терскова в модификации А. И. Воробьева. При микросфероцитозе кислотная эритрограмма отличается резким удлинением гемолиза, смещением максимума вправо. При этом величина максимума обычно небольшая— не превышает 10 %. Отмывание эритроцитов от плазмы значительно ускоряет гемолиз. Этот феномен свойственен только микросфероцитозу.

Как правило, при микросфероцитозе наблюдается раздражение красного ростка костного мозга, в результате чего изменяется лейкоэритроидное соотношение (в норме 3:1) — количество красных ядерных элементов становится равным белым или даже превышает его.

Степень гипербилирубинемии у больных микросфероцитозом зависит от выраженности течения заболевания и от периода обследования больного. В период между гемолитическими кризами содержание билирубина может колебаться от нормального до 50— 60 мкмоль/л. Во время кризов уровень билирубина нередко возрастает до очень высоких цифр. Степень гипербилирубинемии связана не только с интенсивностью распада эритроцитов, но и со скоростью образования в гепатоцитах билирубина-диглюкуронида из свободного билирубина. Поэтому при нормальном функциональном состоянии печени и сравнительно небольшом увеличении распада эритроцитов содержание билирубина может быть нормальным.

Естественно, что уровень билирубина и его тип изменяются при осложнениях микросфероцитарной гемолитической анемии обтурационной желтухой. В этих случаях содержание билирубина возрастает иногда до гигантских цифр. Как правило, в моче больных билирубин не обнаруживается, однако при обтурапии желчных путей конкрементами может появляться и билиру- бинурия.

Содержание уробилина в моче при микросфероцитозе, как и при других формах гемолитической анемии, может быть повышено. Однако у ряда больных реакция на уробилин в моче отрицательная, так как количество его в моче зависит в первую очередь от функционального состояния печени — при нормальной функции она в состоянии очистить плазму от значительного количества уробилина.

Проба Кумбса при микросфероцитозе, как правило, отрицательная. Имеющиеся сообщения о положительной пробе Кумбса при наследственной микросфероцитарной гемолитической анемии чаще всего связаны с диагностической ошибкой. Однако в редких случаях возможно сочетание наследственной микросфероцитарной гемолитической и аутоиммунной гемолитической анемии. Доказательством наличия этого сочетания является только обнаружение наследственного микросфероцитоза у других членов семьи.

Описаны отдельные случаи острой аплазии костного мозга при микросфероцитозе. При появлении гемолитического криза прежде всего необходима верификация диагноза для исключения связи микросфероцитоза с аутоиммунной гемолитической анемией, при которой апластические кризы бывают значительно чаще. В литературе встречаются единичные описания апластических кризов при микросфероцитозе. В работах исследователей было указано, что при апластических кризах у больных серповидно-клеточной анемией выявляется инфицирование одним и тем же вирусом, относящимся к группе парвовирусов.