Влияние пищи на всасывание и фармакокинетику лекарств

Состав пищи оказывает большое влияние на процессы всасывания и метаболизм лекарственных веществ, что проявляется в изменении их свойств, динамики связывания с белками крови, распределения и выведения из организма. Каждый из указанных этапов важен, так как влияет на величину и длительность терапевтической эффективности лекарств.

Следует обратить внимание на то, что факторы, определяющие процессы «всасывания» и «биодоступности» одинаковы, но результаты эффективности лекарств при пероральном приеме могут существенно отличаться. Это объясняется тем, что препарат при хорошем всасывании в пищеварительном тракте может подвергаться интенсивному метаболизму в стенках кишечника или в печени при первом прохождении, в результате чего в системную циркуляцию попадает незначительное его количество. Например, пипольфен (прометазин) хорошо всасывается в пищеварительном тракте (80% ), но его биодоступность равна всего 25% в результате метаболизма в печени при первом прохождении. Имеются и другие факторы, влияющие на эффективность лекарств в целом. Например, учитывая хорошую растворимость спиронолактона в липидах, его следует назначать после еды. Вместе с тем прием спиронолактона одновременно с пищей замедляет его всасывание, но повышает его биодоступность. Пища замедляет всасывание гидрализина, но повышает его биодоступность, в результате чего наблюдается снижение вещества в плазме крови после его приема после еды, однако гипотензивный эффект повышается, на что следует обращать внимание при назначении препарата. Однако в большинстве случаев понятия всасывание и биодоступность существенно не отличаются. Например, при замедлении всасываемости под влиянием пищевых продуктов амоксициллина, ампициллина, ацетилсалициловой кислоты, доксициклина, изониазида, рифампицина, сульфалена, тетрациклина, фуросемида, фелодипина, цефалексина и других веществ снижается и их биодоступность, а при повышении всасываемости пропранолола, гидралазина, гидрохлортиазида, гризеофульвина, метопролола, фенитоина — повышается биодоступность.

Таким образом, с точки зрения клинической фармакологии взаимодействие лекарственных веществ с пищевыми продуктами на этапе всасывания в желудочно-кишечном тракте тесно связано с другим фармако-кинетическим показателем — биодоступностью.

На процесс всасывания влияют физико-химические свойства лекарственных веществ (размер молекулы, растворимость, стабильность, степень ионизации и т. д.); свойства лекарственных препаратов (распадаемость, наличие вспомогательных веществ); время их прохождения по пищеварительному тракту; многочисленные физиологические факторы организма больного (моторная и секреторная деятельность ЖКТ, pH среды, осмотическое давление, состояние аппарата всасывания, его кровообращения и др.); наполнение пищеварительного тракта, а также процессы метаболизма лекарственных веществ под действием бактериальной микрофлоры кишок; способность лекарственных веществ к хелато- и комплексообразованию; состав и вязкость секретинов; проницаемость слизистой оболочки пищевого тракта и др. Под влиянием качественного и количественного состава пищевых продуктов (сахара, аминокислот, жиров, жирных кислот, глицерина, стеарина, фитостеринов, ионов металлов) изменяется растворимость, всасывание, метаболизм и выведение лекарственных.

В зависимости от состава пища оказывает различное влияние на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта, что сказывается на величине и скорости всасывания лекарств. Например, жиры (особенно содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировке пищеварительной массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно снижается терапевтическая эффективность антигельминтных препаратов, а также нитрофурантоина, бензонафтола, фенилсалицилата. В то же время пища, богатая жирами, может принести пользу в тех случаях, когда надо повысить всасывание жирорастворимых веществ (антикоагулянтов, метронидазола, диазепама, витаминов А, Д, Е, К, гризеофульвина, карбамазепина, сульфаниламидов и др.). Лекарственные вещества с большой молекулярной массой (гризеофульвин, спиронолактон, нитрофурантоин) намного лучше всасываются во время приема пищи за счет повышения их растворимости вследствие перемешивания в пищевом комке и наличия желудочного сока, равномерно смачивающего все частицы. Сахара также замедляют эвакуацию содержимого желудка, в результате чего задерживается всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина и многих других лекарственных веществ.

Лекарство, принятое с пищей, позже попадает в кишечник (основное место всасывания), поэтому и его действие наступает позже. Следовательно, когда необходимо получить быстрый терапевтический эффект, препарат принимают за 1 ч до еды или спустя 2 ч после еды в максимально измельченном виде, запивая 50-100 мл кипяченой воды.

Скорость прохождения пищевых масс через желудок зависит от температуры. Примерно 50% массы жидких мучных блюд комнатной температуры эвакуируется из желудка через 20-22 мин., а после их прогрева до 37°С — через 7 мин.

Особое внимание следует обратить на прием лекарств и пищи, богатой белками. Если в рационе питания преобладают белки, то их количество увеличивается в крови, возрастает степень связывания всосавшегося лекарственного вещества с альбуминами и глобулинами, что приводит к снижению его терапевтической эффективности. Так, белковая пища снижает лечебный эффект дигитоксина, хинидина, циметидина, кофеина, теофиллина, тетрациклинов, антикоагулянтов.

Установлено также, что прием пищи с высоким содержанием углеводов, жиров или белков снижает концентрацию тетрациклина в сыворотке крови человека примерно на 50%. При всех этих видах пищи максимальная концентрация тетрациклина ниже, чем при приеме препаратов натощак.

Компоненты пищи могут адсорбировать лекарственные вещества, обволакивать слизью, что также приводит к снижению их биодоступности.

При приеме ацетилсалициловой кислоты после еды ее уровень в крови уменьшается в два раза по сравнению с введением натощак, поэтому для достижения терапевтической концентрации препарат нужно назначать за 30 мин. до еды. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты с пищей, богатой белками, жирами или углеводами, способствует снижению ее концентрации в крови на 50%. Традиционное назначение ацетилсалициловой кислоты после еды объясняется тем, что она обладает выраженным раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Для устранения этого действия таблетки рекомендуют измельчать и запивать водой (1/3 стакана) или крахмальной слизью.

На химическую структуру (стабильность) лекарств сильное влияние оказывают пищеварительные соки, pH среды и ферменты. Так, некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов слизистой оболочки желудка могут подвергаться преждевременной трансформации (леводопа трансформируется в допамин, фосфэстрол — в эстрогены). Эти лекарственные вещества должны как можно меньше находиться в желудке. Их назначают преимущественно в интервалах между приемами пищи.

Лекарства оказывают различную эффективность в зависимости от того, когда они приняты: во время еды или после приема пищи, что объясняется изменением pH среды ЖКТ. Так, натощак и перед едой pH среды желудка слабокислая. В это время следует принимать малостабильные в кислой среде лекарства (сердечные гликозиды, гексаметилентетрамин), а также препараты, не раздражающие слизистую пищеварительного тракта, в расчете на их эвакуацию из желудка в течение 1 ч (до поступления в него пищи). Всасывание лекарств, принятых натощак, как правило, осуществляется быстрее, что объясняется их более полным соприкосновением с поверхностью всасывания (слизистой ЖКТ). Лекарство, принятое натощак, уже через 10-15 мин. может достигнуть кишечника.

В период приема пищи и после него кислая среда желудка достигает pH 2,0-3,0, а тонкого кишечника — 7,0-8,0. Такая сильнокислая среда желудка и щелочная среда кишечника оказывают значительное влияние на ионизацию и стабильность лекарств, скорость их прохождения по пищеварительному тракту и всасывания в кровь. Так, например, в кислой среде частично инактивируется бензилпенициллин, эритромицин, линкомицина гидрохлорид, олеандомицин, циклосерин и другие вещества; ацетилсалициловая кислота распадается на составные части — салициловую и уксусную кислоты; гексаметилентетрамин — на аммиак и формальдегид; сердечные гликозиды высвобождают агликоны.

Желчь образует труднорастворимые и невсасывающиеся комплексы с неомицина сульфатом, полимиксином, нистатином. Поэтому эти препараты следует принимать за 40-60 мин. до еды. Пища уменьшает всасывание из пищеварительного канала пенициллинов, цефалоспоринов, незначительно изменяет всасывание доксициклина, амоксициллина и ампициллина.

Прием сульфаниламидов с пищей приводит к замедлению их всасывания. Метаболизм сульфаниламидов начинается со слизистой оболочки пищеварительного канала путем ацетилирования, что ведет к утрате их химиотерапевтической активности. Так, сульфатиазол под действием кислой среды желудочного сока и замедления эвакуации ацетилируется в желудке на 51%. В связи с этим сульфаниламиды рационально принимать натощак, запивая их щелочными растворами. Например, сульфадиметоксин, принятый за 40-60 мин. до еды, всасывается гораздо быстрее, чем принятый во время еды. Установлено, что при приеме сульфадиметоксина с пищей скорость его всасывания в первые 3-5 ч снижена. При назначении сульфаниламидов терапевтический эффект ожидается в первые 2-3 ч после приема, но этого не происходит, если препараты принимают непосредственно перед едой или после нее.

Изменение рН среды, а значит и всасывания лекарств, может произойти при их запивании различными плодово-ягодными соками, тонизирующими напитками и даже молоком.

Пища изменяет биодоступность лекарственных веществ с высоким пресистемным метаболическим клиренсом. Это характерно для липофильных оснований (пропранолол, амитриптилин) и не характерно для липофильных кислот (салициловая кислота, пенициллины), хотя эфиры таких кислот (ацетилсалициловой кислоты, пивампициллин) также подвергаются этим процессам. Пища повышает биодоступность спиронолактона, дикумарина, β-адреноблокаторов.

В подавляющем большинстве случаев при назначении лекарств необходимо подбирать и соответствующую диету с тем, чтобы компоненты пищи не изменяли биодоступности препаратов и не вызывали нежелательных побочных явлений.

При лечении болезни Паркинсона не следует употреблять в пищу фасоль, орехи и другие продукты, содержащие пиридоксин, который снижает в крови концентрацию леводопы. Зеленые овощи, содержащие витамин K, не рекомендуется сочетать с антикоагулянтными средствами (производными 4-гидроксикумарина). При приеме медленно всасывающихся лекарственных веществ (дигоксина и др.) не следует употреблять в пищу сливовое повидло, теплые мучные и десертные блюда, а также слабительные средства, которые ускоряют перистальтику желудочно-кишечного тракта. А при приеме ацетилсалициловой кислоты — пищу, богатую белками, жирами и углеводами, так как всасывание субстанции уменьшается в 2 раза, что приводит к снижению ее терапевтической эффективности. Рыбная диета удлиняет протромбиновое время у больных, применяющих ацетилсалициловую кислоту.

При наличии в продуктах фолиевой или бензойной кислоты существенно ослабляется или полностью теряется терапевтическая эффективность сульфаниламидов. Последние, вследствие плохой растворимости, могут выпадать в виде кристаллов в почках и нарушать мочевыведение. Для предупреждения этого явления больные при приеме сульфаниламидов (лучше натощак) должны получать обильное щелочное питье (2-3 л в день) в виде щелочных минеральных вод или раствора натрия гидрокарбоната (0,5 чайной ложки на 1 стакан воды). При длительном назначении сульфаниламидов (свыше 7 дней) с профилактической целью можно принимать витаминную пищу, содержащую тиамин, никотиновую, аскорбиновую кислоты, или препарат «Ундевит». Однако интервал между их приемами должен быть не менее 2-х часов. Следует отметить, что сульфаниламиды, сердечные гликозиды и антикоагулянтные средства имеют большое химическое сродство с белком, высокое содержание которого в химусе может служить препятствием к достижению необходимого терапевтического эффекта. Однако считать это основанием для противопоказания белковой и витаминной диеты нецелесообразно, так как процессы взаимодействия между ними можно значительно ослабить или свести на нет путем коррекции времени приема лекарственных препаратов и пищи.

Витамины (фолиевая кислота и витамин В₁₂) и соответствующая диета необходимы в случае применения дифенина. Их необходимо назначать сразу или через 1-2 часа после еды.

Во время приема лекарств, являющихся вторичными и третичными аминами (хлорпромазин, препараты, ограничивающие аппетит, противодиабетические бигуаниды, тетрациклины), не следует употреблять в пищу копченые колбасы из-за возможности образования канцерогенных нитрозаминов.

Для предупреждения осложнений при приеме глюкокортикостероидов и стероидных гормонов, вызывающих изменение водно-солевого, белкового, углеводного и жирового обмена, целесообразно увеличение в диете полноценных белков (творог, печень, нежирные сорта мяса, рыба), солей калия, кальция, витаминов; снижение количества легко усваиваемых углеводов, жиров, натрия хлорида, источников щавелевой кислоты; исключение тугоплавких жиров.

Терапия многими противоопухолевыми препаратами требует обогащения диеты пищей, улучшающей кроветворение; использование антимикробных средств (антибиотиков, противотуберкулезных препаратов) — полноценной витаминной диеты; антикоагулянтов (неодикумаринов, фенил инов и др.) — увеличения источников витаминов С и Р с одновременным ограничением зеленых овощей, содержащих витамин К.

Лечение гидрохлортиазидом, фуросемидом и другими диуретиками, вызывающими нарушение баланса калия в организме, рекомендуется проводить на фоне диеты, богатой солями калия, а при появлении симптомов гипокалиемии — принимать калийсодержащие препараты (калия магния аспарагинат и др.). Больным, принимавшим спиронолактон, триамтерен и амилорид, наоборот, целесообразно назначать диету, бедную калием. Терапия салицилатами и фенилбутазоном может вызвать диспептические явления, желудочные кровотечения, поэтому необходима пища, наносящая минимальное химическое и механическое воздействие на стенки желудка. Эффективность метронидазола повышается на фоне обычной противоязвенной диеты.

При длительном приеме холестирамина с целью снижения уровня холестерина следует исключить из рациона жирные сорта мяса, рыбы, сало, сливочное масло, сливки, сметану, а также богатые холестерином продукты (яичные желтки, печень, мозги, почки). Нужно больше употреблять овощей, фруктов, поскольку пектин и клетчатка связывают холестерин в кишечнике и способствуют его выделению из организма.

Таким образом, соответствующее лечебное питание при приеме лекарств необходимо рассматривать как дополнительный, способный повысить их эффективность и снизить нежелательное воздействие на организм.

Характер питания оказывает существенное влияние на метаболизм лекарств. Так, у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств снижена. У лиц, употребляющих пищу с высоким содержанием белка, скорость метаболизма лекарственных средств увеличивается.

При недостаточном питании или нарушении его сбалансированности, дефиците белка наблюдается снижение активности ферментов многоцелевой системы оксидаз в тканях, замедление выведения лекарств из организма, увеличение длительности их действия (этилморфина гидрохлорид и др.). При наличии в ЖКТ большого количества белка снижается терапевтическая активность сердечных гликозидов, сульфаниламидов, антитромботических средств. Одновременное применение пищи, содержащей большое количество тирамина и фенилэтиламина (сыры, брынза, сливки, кофе, дрожжи, пиво, вина рислинг и херес), серотонина (ананасы, арахис, бананы, крапива), диоксифенилэтиламина (фасоль, бобы, бананы) с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) может привести к гипертоническим кризам. При лечении хиаламидом указанных осложнений не отмечено, тем не менее, во время его приема перечисленные продукты рекомендуется исключить из диеты. В некоторых странах больному, лечащемуся ингибиторами МАО, вручается карточка с рекомендациями режима питания и приема других лекарств.

На биотрансформацию лекарств оказывает влияние и дефицит в пище белков, жиров и углеводов. Это особенно важно в детском возрасте: изменяется скорость выведения из организма тетрациклина, хлорамфеникола; усиливается действие фенобарбитала и др., что связано, в основном, с нарушением процессов их метаболизма. Подобные закономерности были выявлены у взрослых при изучении фармакокинетики доксициклина гидрохлорида, рифампицина.

Выраженное влияние на метаболизм лекарств оказывает пища, богатая витаминами, минеральными веществами, растительными компонентами. Так, пища, содержащая аскорбиновую кислоту, стимулирует функцию оксидаз, ускоряя метаболизм лекарственных веществ, а в некоторых случаях снижает их токсичность. Пища, содержащая фолиевую кислоту, ускоряет метаболизм дифенилгидантоина, витамин B₆ снижает эффективность леводопы. При дефиците в продуктах питания кальция и магния уменьшается окисление паранитробензойной кислоты. Включение в пищу шпината, белокочанной капусты, содержащих большое количество витамина К, заметно изменяет протромбиновое время, стимулирует метаболизм пероральных антикоагулянтов, барбитуратов, оксазепама. Уменьшение в рационе растительной пищи может повысить эффективность антикоагуляционной терапии и позволит уменьшить дозу антикоагулянта. Результаты взаимодействия некоторых пищевых продуктов и лекарственных веществ приведены в таблицах выше.

Таким образом, накопленные клинические данные свидетельствуют о том, что лекарственные препараты, за исключением некоторых антибиотиков и химиопрепаратов (изониазид, рифампицин, тетрациклин и пенициллины с узким спектром действия), а также таких противодиабетических средств, как глибенкламид, глипизид и лекарственных веществ, можно принимать во время еды, так как это уменьшает раздражающее действие лекарственных веществ на слизистую оболочку ЖКТ и способствует более равномерному их всасыванию в кровь.

Некоторые лекарственные вещества и пищевые продукты могут изменить не только pH среды желудка и кишечника, но и pH мочи, от которой зависит их канальцевая реабсорбция. Регулируя с помощью пищевых продуктов pH мочи, можно ослабить или усилить выведение лекарственных веществ. Так, при щелочной среде мочи усиливается выведение из организмов сульфаниламидов, барбитуратов и др. и, наоборот, при кислой — замедляется.