• Медицинский справочник
    • Болезни и расстройства А - Я
    • Операции и процедуры А - Я
    • Лекарственные растения
    • Диагностика
    • АТХ классификация
    • Нетрадиционная и народная медицина
  • Лекарства
    • Каталог лекарств
    • Действующие вещества по АТХ
    • Фармацевтика
  • Подробные сведения о болезнях
    • Грипп и простуда
    • Стресс и депрессия
    • Грибковые заболевания кожи
    • Заболевания печени и их лечение
    • Заболевания толстой кишки
    • Заболевания ЖКТ
    • Геморрой
    • Варикозное расширение вен
  • Персональное здоровье
    • Мужское здоровье
    • Здоровье женщины
    • Здоровье пожилых людей
    • Здоровье ребенка - Педиатрия
    • Беременность
  • Контакты


























Особенности фармакогенетики лекарственных веществ в детском возрасте

Особенности фармакогенетики лекарственных веществ в детском возрасте

В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств существенно отличаются: антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. После 5 лет основные клинико-фармакологические параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых.

На всасывание лекарственных веществ в ЖКТ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности организма больного ребенка (pH желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания).

Время освобождения желудка в первый день или первые несколько дней жизни увеличено до 6-8 часов. Поэтому препараты, которые абсорбируются преимущественно в желудке, всасываются более полно, чем предполагается. В случае, если препараты абсорбируются в тонком кишечнике, терапевтический эффект может запаздывать. Перистальтика у новорожденных нерегулярная и может быть ослаблена. При ослабленной перистальтике может абсорбироваться большее количество препарата, чем обычно, в результате чего стандартная доза становится потенциально токсичной. В таблице представлены данные по энтеральной биодоступности различных препаратов у новорожденных в сравнении с более старшими детьми и взрослыми.

Абсорбция различных лекарственных веществ, назначаемых внутрь, у новорожденных в сравнении с более старшими детьми и взрослыми

Лекарственное вещество

Абсорбция при приеме внутрь

Ампициллин

Повышена

Диазепам

Нормальная

Дигоксин

Нормальная

Парацетамол

Понижена

Пенициллин С

Повышена

Сульфаниламиды

Нормальная

Фенитоин

Понижена

Фенобарбитал

Понижена

Повышение перистальтики, например при диарее, ведет к понижению объемов всасывания, так как уменьшается время контакта с абсорбирующей поверхностью кишечника.

Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес. она увеличивается. Моторика желудка снижается у недоношенных детей, при наличии респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваний сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает скорость опорожнения желудка, в то время как при повышении калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями (искусственное вскармливание) она снижается. В целом у детей в первые 6 мес. жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых витаминов D и E, что учитывается при назначении этих препаратов детям.

Всасывание лекарственных веществ после внутримышечной или подкожной инъекции у новорожденных, как и у взрослых, зависит в основном от скорости кровотока в мышце или в подкожной области введения. Обычно больные недоношенные дети, нуждающиеся во внутримышечных инъекциях, имеют очень малую мышечную массу. Всасывание лекарственных веществ еще более осложняется уменьшением периферической перфузии в данных областях. В таких случаях всасывание становится трудно предсказуемым, поскольку вещество может оставаться в мышце и всасываться более медленно, чем ожидалось. Если вдруг перфузия улучшается, возможно быстрое и неожиданное повышение количества вещества, поступающего в циркуляцию, приводящее к высоким и потенциально токсическим концентрациям. Примерами лекарственных веществ, особенно опасных в таких ситуациях, являются сердечные гликозиды, аминогликозиды, аминогликозидные антибиотики и антиконвульсанты.

Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение по эффективности предпочтительнее внутримышечного.

Лекарственные вещества, которые новорожденным можно вводить внутримышечно:

  • антибактериальные вещества — амикацин, ампициллин, бензилпенициллин, гентамицин, канамицин, карбенициллин, клиндамицин, моксалактам, метициллин, нафциллин, оксациллин, пиперациллин, тикарциллин, тобрамицин, цефазолин, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон;
  • витамины — витамин D, витамин K; гормоны — АКТГ, вазопрессин, гидрокортизон, глюкагон, дезоксикортикостерон; диуретики — ацетазоламид, буметанид, фуросемид;
  • наркотические вещества — тримеперидин (меперидин);
  • противосудорожные вещества — диазепам, фенобарбитал;
  • седативные вещества — прометазин, хлорпромазин;
  • сердечно-сосудистые вещества — гидралазин, прокаинамид.

Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных (гидрокортизон) и химических (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин) веществ, попавших на кожу новорожденного. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственное вещество в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Ректально лекарственные вещества вводят, если ребенок не может принимать их через рот, а внутривенное введение невыполнимо. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепины) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану.

Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка. После рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к лекарственным веществом постепенно повышается, хотя в возрасте 10-12 мес. не всегда достигают нормы для взрослых. Связывание некоторых лекарственных веществ у новорожденных и взрослых существенно отличается (в таблице отмечено звездочкой).

Связывание лекарственных веществ белками плазмы у новорожденных

Лекарственное вещество

% связывания

Ампициллин

7-12*

Атропина сульфат

21

Бензилпенициллин

65*

Буметанид

97

Гентамицин

45

Диазепам

84-98*

Дигоксин

14-26

Изониазид

0

Индометацин

98

Кофеин-натрия бензоат

25

Лидокаин

10-50*

Метициллин

65

Морфина гидрохлорид

31

Пропранолол

55-70*

Салициловая кислота

91-97

Сульфоксазол

65-80

Теофиллин

36*

Тримеперидин

60

Фенитоин

74-90*

Фенобарбитал

32-38

Фуросемид

97

Хлорамфеникол

46

Цефалотин

72

Многие эндогенные вещества, которые связываются с белками плазмы крови, могут вытеснять лекарственное вещество из комплекса с белком и тем самым повышать объем его распределения. Клиническое значение этот факт приобретает только в том случае, если лекарственное средство связывается с белком на 80-90%, а клиренс его зависит от связывания с белком. За счет вытеснения вещества повышается его количество в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологического действия.

Поскольку в процессе развития организм изменяется, объемы распределения лекарственных веществ также меняются. Новорожденные имеют более высокий процент содержания воды от массы тела (70-75%), чем взрослые (50-60%). Могут наблюдаться также различия между доношенными (70% массы тела составляет вода) и недоношенными младенцами (85% воды от массы тела). Подобным же образом внеклеточная жидкость составляет у младенцев 40% массы тела по сравнению с 20% у взрослых. Многие лекарственные вещества распределяются через внеклеточную жидкость, поэтому ее объем важен для определения концентрации вещества в области рецепторов. Это особенно существенно для водорастворимых веществ (таких как аминогликозиды) и в меньшей степени — для жирорастворимых.

Недоношенные младенцы имеют значительно меньше жиров, чем доношенные. В сумме жиры тела у недоношенных младенцев составляют приблизительно 1% общей массы тела по сравнению с 15% у доношенных новорожденных. В связи с этим у недоношенных младенцев жирорастворимые лекарственные вещества накапливаются в меньших количествах, чем у старших детей и взрослых.

Биотрансформация лекарственных веществ происходит преимущественно в печени, а также надпочечниках, почках, кишечнике, коже. В результате биотрансформации образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся из организма с мочой или желчью. Однако в процессе метаболизма некоторые вещества превращаются в фармакологически активные.

Период развития, когда ферментативная активность максимально зависит от специфических ферментативных систем, не определен. Образование глюкуронидов (на килограмм массы тела) достигает уровня взрослых между третьим и четвертым годами жизни. По причине низкой скорости метаболизма лекарственных веществ у новорожденных многие из них медленно элиминируются и имеют длительный период полувыведения. Если не учитывать незрелость новорожденных при приеме лекарственных веществ, метаболизирующихся в печени, возможно развитие токсических эффектов. В таблице продемонстрировано, как могут различаться периоды полувыведения лекарств у новорожденных и взрослых.

Периоды полувыведения различных лекарств у новорожденных и взрослых

Лекарственное вещество

Неонатальный возраст

T1/2 у новорожденных (часы)

T1/2 у взрослых (часы)

Диазепам

 

25-100

40-50

Дигоксин

 

60-70

30-60

Парацетамол

 

2,2-5

1,9-2,2

Салицилаты

 

4,5-11

10-15

Фенитоин

0-2 дня

80

12-18

3-14 дней

18

 

14-50 дней

6

 

Фенобарбитал

0-5 дней

200

64-140

5-15 дней

100

 

1-30 месяцев

50

 

Для новорожденного важно, принимала или нет его мать лекарственные вещества, способные индуцировать раннее созревание ферментов печени у плода (такие как фенобарбитал). В таком случае способность новорожденных метаболизировать определенные вещества будет больше, чем ожидается. При этом терапевтический эффект будет менее выражен, а концентрация веществ в плазме более низкая, чем обычно характерно для неонатального периода. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизменном виде.

Состояние других ферментных систем метаболизма (помимо окислительных) у детей менее изучено.

Выведение лекарственных веществ

Скорость гломерулярной фильтрации лекарственных веществ у новорожденных намного ниже, чем у младенцев, детей или взрослых, и это ограничение сохраняется в течение нескольких первых дней жизни. Фильтрация клубочков, рассчитанная по площади поверхности, составляет у новорожденных только 30-40% от значений для взрослых. Поэтому лекарственные вещества, элиминация которых зависит от функции почек, выводятся из организма в первые недели жизни очень медленно. Пенициллины, например, выводятся недоношенными младенцами на уровне 17% от значений у взрослых, если учитывать площади поверхности, и на уровне 34% при сравнении по массе тела. У больных младенцев почечная функция может не повышаться до предсказанной величины в течение первых недель и месяцев жизни, поэтому соответствующая коррекция дозы и схемы назначения бывает затруднительной.

  • Фармакокинетические взаимодействия и общие понятия о биодоступности и эквивалентности лекарственных препаратов
  • Зависимость эффективности лекарств от состава и времени приема пищи
  • Срок беременности и токсическое действие лекарственных веществ
  • Взаимодействие лекарственных веществ при их выведении из организма
  • Взаимодействия, возникающие между лекарственным веществом и растворителем в инъекционных растворах
  • Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ
  • Главная
  • Фармацевтика
  • Особенности фармакогенетики лекарственных веществ в детском возрасте
Материалы, размещенные на сайте, предназначены для образовательных целей и не могут использоваться для медицинских консультаций, диагностики или лечения.
© All rights reserved. Медицинский справочник
Фармацевтика