Активное вещество: тоцилизумаб
Код АТХ: L04AC07
КФГ: Специфический иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкина-6
Коды МКБ-10 (показания): M05
Код КФУ: 05.02.01
Производитель: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.
| 1 мл | 1 фл. | |
| тоцилизумаб | 20 мг | 80 мг |
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.
4 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
4 мл - флаконы бесцветного стекла (4) - пачки картонные.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.
| 1 мл | 1 фл. | |
| тоцилизумаб | 20 мг | 200 мг |
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.
10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
10 мл - флаконы бесцветного стекла (4) - пачки картонные.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.
| 1 мл | 1 фл. | |
| тоцилизумаб | 20 мг | 400 мг |
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.
20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
20 мл - флаконы бесцветного стекла (4) - пачки картонные.
Тоцилизумаб - рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите
Клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 мес отмечался чаще при терапии тоцилизумабом, чем при плацебо, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 18 мес.
У пациентов, получавших тоцилизумаб, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и отекших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С-реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + метотрексат (МТ)/базисные противовоспалительные препараты (БПВП).
У пациентов, получавших тоцилизумаб, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 (Disease activity scale) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Хороший или умеренный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.
У пациентов, получавших тоцилизумаб (монотерапия или сочетание с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдались клинически значимые улучшения в отношении степени функциональных нарушений (HAQ-DI), усталости (FACIT-F, функциональная оценка усталости при хронических заболеваниях), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
К 24 неделе доля пациентов, имевших клинически значимое улучшение в отношении HAQ-DI (определяемое как индивидуальное снижение общего балла на > 0.25), на фоне терапии тоцилизумабом была существенно выше, чем при терапии плацебо + МТ/БПВП.
Тоцилизумаб как при монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (р<0.0001), приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с ревматоидным артритом. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель.
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 35000±15500 ч х мкг/мл, Cmin и Cmax – 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно.
Распределение
После в/в введения выведение тоцилизумаба из системного кровотока имеет двухфазный характер. У пациентов с ревматоидным артритом центральный Vd составляет 3.5 л, периферический – 2.91 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 6.41 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. T1/2 зависит от концентрации. В равновесном состоянии эффективный T1/2 для толицизумаба при применении в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели уменьшался при снижении концентрации в интервалах между введением от 14 до 8 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК по формуле Кокрофта-Голта < 80 мл/мин и ≥ 50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба.
Не требуется коррекции дозы тоцилизумаба у пациентов пожилого возраста, а также в зависимости от пола и расовой принадлежности.
— ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами.
Препарат вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение как минимум 1 ч, 1 раз в 4 недели.
Актемру® разводят до 100 мл стерильным 0.9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены.
Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг) набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекции (раствор должен быть стерильным и апирогенным). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Приготовленный инфузионный раствор Актемры® физически и химически стабилен в 0.9 % растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100).
Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто – флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex типа 1 и Herpes zoster; редко – дивертикулит. При длительном наблюдении регистрировались серьезные инфекционные заболевания, в т.ч. пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, реактивация латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных.
Со стороны системы пищеварения: часто – язвы ротовой полости, гастрит; редко – стоматит.
Со стороны ЦНС: часто – головная боль, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – повышение АД.
Дерматологические реакции: часто – сыпь, зуд; редко – крапивница.
Аллергические реакции: редко – реакции повышенной чувствительности, в т.ч. анафилактические реакции (у 0.3 % пациентов).
Со стороны лабораторных показателей: часто – лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.
— активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— повышенная чувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (в т.ч. дивертикулит, сахарный диабет), при заболеваниях печени в активной фазе или при печеночной недостаточности, при нейтропении.
Безопасность и эффективность применения Актемры® при беременности изучены недостаточно.
В экспериментальных исследованиях на животных введение Актемры® в высоких дозах повышает риск спонтанных выкидышей/эмбрио-фетальной гибели. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG с грудным молоком, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.
Не следует начинать лечение Актемрой® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия Актемрой® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании Актемры® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).
При терапии Актемрой® возрастает риск развития серьезных инфекционных заболеваний (пневмония, флегмона, Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит). В редких случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Зарегистрированы единичные случаи развития условно патогенных инфекций, чувствительных к терапии (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii и Mycobacterium avium).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты, в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией Актемрой®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
При введении препарата в ряде случаев наблюдаются инфузионные реакции (отдельные явления, возникающие во время инфузии или в течение 24 ч после). Во время инфузии наблюдались главным образом эпизоды повышения АД, а в течение 24 ч – кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти эффекты не приводили к ограничению возможности проведения терапии.
Во время второй–пятой инфузии Актемры® наблюдались анафилактические реакции и серьезные реакции гиперчувствительности (у 0.3% пациентов). Необходимые для терапии анафилактических реакций препараты должны быть доступны для немедленного использования во время применения Актемры®.
Следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью, поскольку терапия Актемрой®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз.
Транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза относительно ВГН наблюдалось у 2.1% пациентов, получавших тоцилизумаб 8 мг/кг, и у 6.5 % пациентов, получавших тоцилизумаб 8 мг/кг в комбинации с БПВП. Добавление потенциально гепатотоксичных препаратов (метотрексат) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты повышения активности ферментов. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз относительно ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии, и у 1.4% пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с БПВП, при этом большинство пациентов прекратило курс лечения. Данные изменения не были связаны с клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, клиническими признаками гепатита или печеночной недостаточностью.
Следует с осторожностью назначать Актемру® пациентам с нейтропенией. Снижение числа нейтрофилов ниже 1.0 х 109/мл отмечено у 3.4%, а ниже 0.5 х 109/мл – у 0.3 % пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, без явной связи с развитием серьезных инфекций. При абсолютном числе нейтрофилов < 0.5 x 109/л лечение Актемрой® не рекомендуется.
Наблюдается повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов). У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
У 1.4% пациентов определялись антитела к тоцилизумабу, 0.2% из которых имели аллергические реакции. У 1% пациентов, у которых появились нейтрализующие антитела, снижения эффективности терапии Актемрой® в течение всего 96-недельного курса не наблюдалось.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Актемра® не обладает таким действием.
Доступные данные о передозировке Актемры® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно Актемру® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, влияющая на снижение дозы.
Одновременное применение препаратов для лечения ревматоидного артрита, таких как метотрексат, хлорохин и его производные, иммунодепрессанты (азатиоприн, лефлуномид), ГКС (преднизолон и производные), фолиевая кислота и ее производные, НПВС (диклофенак, ибупрофен, напроксен, мелоксикам, целекоксиб и другие ингибиторы ЦОГ-2), анальгетики (парацетамол, кодеин и его производные, трамадол), не влияет на фармакокинетику тоцилизумаба.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Образование ферментов системы CYP450 подавляется цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление. Поэтому ожидается, что любой препарат, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом, такой как тоцилизумаб, может нормализовать активность ферментов CYP450. Это имеет клиническую значимость для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, для которых дозы подбираются индивидуально. В начале курса терапии Актемрой® у пациентов, получающих подобные лекарственные средства, следует проводить тщательный мониторинг терапевтического действия (например, для варфарина) или концентрации препарата (например, для циклоспорина) и, при необходимости, подбирать дозу индивидуально.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года 6 месяцев.