Активное вещество: Целекоксиб
Код АТХ: M01AH01
КФГ: НПВС. Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2
Коды МКБ-10 (показания): M05, M15, M45, M54, M79.1, N94.4, R52.0, R52.2
Код КФУ: 05.01.01.08.01
Производитель: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GmbH (Германия)
Капсулы твердые желатиновые, белого или почти белого цвета, непрозрачные, с белыми маркировками на голубых полосках: "100" - на одной части и "7767" - на другой; содержимое капсул - гранулят белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| целекоксиб | 100 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки: желатин, титана диоксид.
Состав чернил голубых (SB-6018): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, лак алюминиевый голубой FD&C Blue#2 на основе красителя индиготина (E132).
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, белого или почти белого цвета, непрозрачные, с белыми маркировками на желтых полосках: "200" - на одной части и "7767" - на другой; содержимое капсул - гранулят белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| целекоксиб | 200 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки: желатин, титана диоксид.
Состав чернил желтых (SB-3002): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид желтый (E172).
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
НПВС. Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.
Целекоксиб уменьшает выведение с мочой простагландина E2 и 6-кето-простагландина F1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия.
У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Всасывание
При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 2-3 ч. После приема препарата в дозе 200 г Cmax в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Cmax и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/сут; при применении препарата в более высоких дозах степень повышения Cmax и AUC менее пропорциональна.
Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax примерно на 1-2 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%.
Распределение
Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ.
Средний Vd в равновесном состоянии примерно составляет 400 л.
Метаболизм
Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично - глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает при участии изофермента CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3, что приводит к уменьшению ферментативной активности.
Выведение
Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 3% принятой дозы - в неизменном виде. При повторном применении T1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении Css в плазме достигается к 5 дню.
Вариабельность основных фармакокинетических параметров ( AUC, Cmax, T1/2) составляет около 30%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений Cmax и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.
У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 65 мл/мин/1.73 м2 и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.
— симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
— болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие сравнимые по интенсивности боли);
— лечение первичной дисменореи.
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, капсулы не разжевывают, запивая водой.
Поскольку риск возможных сердечно-сосудистых осложнений может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема Целебрекса®, его следует назначать максимально короткими курсами и в наименьших рекомендованных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме - 400 мг.
При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут за 1 или 2 приема. Отмечена безопасность приема препарата в дозах до 400 мг 2 раза/сут.
При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 раза/сут. Отмечена безопасность приема препарата в дозах до 400 мг 2 раза/сут.
При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.
При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-й день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза/сут (по необходимости).
Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы.
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, в случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени не имеется.
Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), Целебрекс® следует назначать в минимальной рекомендованной дозе.
Часто (≥ 1% и <10%)
Со стороны организма в целом: обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки.
Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница.
Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
Дерматологические реакции: кожный зуд, кожная сыпь.
Иногда (≥ 0.1% и <1%)
Со стороны системы кроветворения: анемия, экхимозы, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия.
Со стороны органов чувств: шум в ушах, затуманивание зрения.
Со стороны пищеварительной системы: рвота.
Со стороны ЦНС: беспокойство, сонливость.
Дерматологические реакции: алопеция, крапивница.
Редко (≥ 0.01% и <0.1%)
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Со стороны пищеварительной системы: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит, повышение активности печеночных ферментов.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, буллезные высыпания.
Со стороны ЦНС: спутанность сознания.
Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговых наблюдениях
Аллергические реакции: анафилаксия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: галлюцинации, асептический менингит.
Со стороны органов чувств: потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность интерстициальный нефрит.
Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, шелушение кожи (в т.ч. при многоформной эритеме и синдроме Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны репродуктивной системы: нарушение менструального цикла.
— бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВC, включая другие ингибиторы ЦОГ-2;
— состояние после операции аортокоронарного шунтирования;
— пептическая язва в фазе обострения;
— желудочно-кишечное кровотечение;
— воспалительные заболевания кишечника;
— сердечная недостаточность (II-IV функциональные классы по классификации NYHA);
— клинически подтвержденная ИБС;
— заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания тяжелой степени;
— тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения);
— почечная недостаточность тяжелой степени (нет опыта применения);
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— возраст до 18 лет (нет опыта применения);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к сульфонамидам.
С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь, кровотечения в анамнезе), инфицировании Helicobacter pylori, при задержке жидкости и отеках, нарушениях функции печени средней тяжести, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярных заболеваниях, при дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, при заболеваниях периферических артерий, тяжелых соматических заболеваниях; одновременно с антикоагулянтами (в т.ч. с варфарином), с антиагрегантами (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС для приема внутрь (в т.ч. с преднизолоном), с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), с ингибиторами CYP2C9; у пациентов, длительно получающих НПВС.
Клинический опыт применения целекоксиба при беременности ограничен. Потенциальный риск применения Целебрекса® при беременности не установлен, но не может быть исключен. Целекоксиб, являющийся ингибитором синтеза простагландинов, в случае приема при беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока.
Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов при приеме целекоксиба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует оценить целесообразность продолжения грудного вскармливания, учитывая важность приема Целебрекса® для матери.
Целекоксиб (как и другие НПВС) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к смерти. Риск возникновения этих реакций может возрастать с длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Чтобы уменьшить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих Целебрекс®, его следует назначать в наименьших рекомендованных дозах и максимально короткими периодами. Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных кардиоваскулярных симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
С осторожностью следует применять целекоксиб (как и другие НПВС) у пациентов с артериальной гипертензией. В начале терапии Целебрексом®, а также в течение курса лечения следует регулярно контролировать АД.
У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВС наиболее высок у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с язвенными поражениями ЖКТ, кровотечением в стадии обострения и в анамнезе. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах со стороны ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Сообщалось о серьезных, и некоторые из них были фатальными, кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени, то после начала лечения Целебрексом® или изменения его дозы необходимо контролировать антикоагулянтную активность.
Как и при применении других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс®, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.
Целебрекс® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Функцию почек у таких пациентов следует тщательно контролировать.
Следует с осторожностью назначать Целебрекс® пациентам с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию Целебрексом®.
Целебрекс® следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе. В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, или в случае выявления нарушения функции печени лабораторными методами, требуется тщательное наблюдение для своевременной диагностики более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения Целебрексом®.
При приеме Целебрекса® были зарегистрированы случаи анафилактических реакций.
Целебрекс®, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.
Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них с летальным исходом. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием Целебрекса® при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков повышенной чувствительности.
Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВC (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние целекоксиба на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не исследовалось. Основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс® оказывает такое влияние.
Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме препарата в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема.
Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови, из-за высокой степени его связывания с белками плазмы.
Исследования in vitro показали, что целекоксиб хотя и не является субстратом CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с цитохромом CYP2D6.
При одновременном приеме с варфарином и другими антикоагулянтами возможно увеличение протромбинового времени.
Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), целекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе, кетоконазол (ингибитор CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.
Ингибирование синтеза простагландинов может уменьшить эффект ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует принимать во внимание при назначении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ/антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительного фармакодинамического взаимодействия с лизиноприлом в отношении влияния на АД.
Известные ранее НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет ингибирования почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при назначении целекоксиба.
Не отмечалось клинически значимого влияния целекоксиба на фармакокинетику комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих 1 мг норэтистерона/35 мкг этинилэстрадиола).
Отмечалось повышение концентрации лития в плазме примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны быть под тщательным наблюдением при назначении или отмене целекоксиба.
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий и магний), омепразолом; метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.
Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 3 года.