Активное вещество: Инфликсимаб
Код АТХ: L04AB02
КФГ: Селективный иммунодепрессант. Моноклональные антитела к ФНО
Коды МКБ-10 (показания): K50, K51, L40, M05, M07, M45
Код КФУ: 05.02.01
Производитель: CENTOCOR B.V. (Нидерланды)
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде плотной массы белого цвета без признаков расплавления, не содержащей посторонних включений.
| 1 фл. | |
| инфликсимаб | 100 мг |
Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат.
Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Селективный иммунодепрессант. Инфликсимаб является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных антител. Ремикейд® обладает высоким аффинитетом к фактору некроза опухоли альфа (ФНОα), который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, в т.ч. является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы. Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Ремикейд® быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) ФНОα, при этом происходит снижение функциональной активности ФНОα.
Специфичность Ремикейда® по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНОα.
Данные о фармакокинетике препарата Ремикейд® не предоставлены.
— ревматоидный артрит. Лечение больных с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами, включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение больных тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение Ремикейдом® и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов;
— болезнь Крона у взрослых. Лечение больных в возрасте 18 лет и старше с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени, в т.ч. с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме - антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение Ремикейдом® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
— болезнь Крона у детей и подростков. Лечение больных детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно, с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты. Лечение Ремикейдом® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
— язвенный колит. Лечение больных с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение Ремикейдом® способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене ГКС, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни больных;
— анкилозирующий спондилоартрит. Лечение больных с анкилозирующим спондилоартритом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение Ремикейдом® позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов;
— псориатический артрит. Лечение больных с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме. Лечение Ремикейдом® позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени тяжести псориаза по индексу PASI (учитывает площадь поражения кожи и выраженность симптомов);
— псориаз. Лечение больных с псориазом тяжелой степени, подлежащих системной терапии, а также больных с псориазом средней степени тяжести при неэффективности или наличии противопоказаний к ПУФА-терапии. Лечение Ремикейдом® приводит к уменьшению воспалительных явлений в эпидермисе и нормализации процесса дифференциации кератиноцитов.
Введение Ремикейда® должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.
Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).
Лечение ревматоидного артрита
Начальная разовая доза Ремикейда® составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее каждые 8 недель. При отсутствии эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение Ремикейдом® следует проводить одновременно с применением метотрексата.
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых
Ремикейд® вводят однократно в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 2 недель после первого введения повторное назначение Ремикейда® не представляется целесообразным. Для пациентов, имевших положительный эффект после первого введения Ремикейда®, лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:
— препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
— препарат вводят повторно в той же дозе только при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно
Первоначальная доза Ремикейда® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Лечение Ремикейдом® следует проводить одновременно с применением иммуномодуляторов - 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата. При отсутствии эффекта от лечения в течение 10 недель дальнейшее применение Ремикейда® не рекомендуется.
Лечение болезни Крона с образованием свищей у взрослых
Ремикейд® вводят в разовой дозе 5 мг/кг, затем введение препарата в той же дозе производят через 2 недели и 6 недель после первого введения. При отсутствии эффекта после введения этих трех доз продолжение лечения Ремикейдом® представляется нецелесообразным. При наличии эффекта лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:
— препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель;
— препарат вводят повторно в той же дозе - при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось. Имеющиеся данные о применении препарата по второму варианту стратегии лечения - повторном введении в случае рецидива - ограничены.
Лечение язвенного колита
Первоначальная доза Ремикейда® составляет 5 мг/кг массы тела. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг для достижения эффекта от лечения.
Лечение анкилозирующего спондилоартрита
Начальная доза Ремикейда® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. При отсутствии эффекта в течение 6 недель (после введения двух доз) продолжать лечение не рекомендуется.
Лечение псориатического артрита
Начальная доза Ремикейда® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний).
Лечение псориаза
Начальная доза Ремикейда® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения четырех доз) продолжать лечение не рекомендуется.
Повторное назначение Ремикейда® при ревматоидном артрите и болезни Крона
В случае рецидива заболевания Ремикейд® может быть снова назначен в течение 16 недель после введения последней дозы. Повторное применение препарата через 2-4 года после введения последней дозы у значительного процента пациентов сопровождается развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 16 недель-2 года не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 16 недель не рекомендуется.
Повторное назначение Ремикейда® при язвенном колите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение Ремикейда® при анкилозирующем спондилоартрите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 6-8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение Ремикейда® при псориатическом артрите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение Ремикейда® при псориазе
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Правила приготовления инфузионного раствора
1. Рассчитайте дозу и необходимое количество флаконов Ремикейда® (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и требуемый объем готового раствора препарата.
2. Содержимое каждого флакона растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0.8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона.
Не используйте флакон при отсутствии в нем вакуума (определяется при прокалывании иглой пробки флакона).
Осторожно перемешайте раствор вращением флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегайте продолжительного и колебательного перемешивания.
Не встряхивать. При растворении возможно образование пены, в этом случае раствору следует дать постоять в течение 5 мин.
Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют темные частицы, а также с измененным цветом применению не подлежит.
3. Довести общий объем приготовленной дозы раствора Ремикейда® до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора Ремикейда® на воде для инъекций. После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор Ремикейда® в бутылку или инфузионный мешок с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. Нельзя вводить препарат неразведенным!
4. В связи с отсутствием в препарате консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3 ч после его приготовления.
5. Не следует вводить Ремикейд® совместно с какими-либо другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть проверен визуально. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.
7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит.
В клинических исследованиях побочные реакции отмечались приблизительно у 60% больных, получавших Ремикейд®, и 40% больных, получавших плацебо.
В таблице 1 приведены побочные реакции, выявленные при проведении клинических испытаний и встречающиеся относительно часто (>1:100, но <1:10), иногда (>1:1000, но <1:100) и редко (>1:10000, но <1:1000) . Большая часть из них протекала в легкой и среднетяжелой форме.
Наиболее частыми побочными реакциями и наиболее частыми причинами для прекращения лечения были инфузионные реакции: одышка, крапивница, головная боль.
Таблица 1. Побочные реакции, выявленные при клинических испытаниях.
| Частота реакции | Характер реакции |
| Механизмы сопротивляемости организма инфекциям | |
| часто | вирусная инфекция (грипп, герпес) |
| иногда | абсцесс, целлюлит, грибковая инфекция, сепсис, бактериальная инфекция, туберкулез, мейбомит (ячмень) |
| Иммунная система | |
| часто | изменение серологических реакций, как при воспалении |
| иногда | синдром волчанки, аллергические реакции со стороны дыхательного тракта, анафилактические реакции, образование аутоантител, изменение фактора комплемента |
| Система кроветворения | |
| иногда | анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения |
| Психика | |
| иногда | депрессия, спутанность сознания, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость, бессонница |
| Нервная система | |
| часто | головная боль, головокружение |
| иногда | обострение демиелинизирующего заболевания (т.ч. рассеянного склероза) |
| редко | менингит |
| Орган зрения | |
| иногда | конъюнктивит, эндофтальмит, кератоконъюнктивит, периорбитальный отек |
| Сердечно-сосудистая система | |
| часто | приливы |
| иногда | экхимоз/гематома, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, петехии, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, нарастающая сердечная недостаточность |
| редко | тахикардия |
| Дыхательная система | |
| часто | инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, одышка, синусит |
| иногда | носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит, отек легких |
| редко | плевральный выпот |
| Пищеварительная система | |
| часто | тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия |
| иногда | запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит |
| редко | стеноз или перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение |
| Печень и желчевыводящие пути | |
| часто | повышение печеночных трансаминаз |
| иногда | нарушение функции печени, холецистит |
| редко | гепатит |
| Дерматологические реакции | |
| часто | сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость, сухость кожи |
| иногда | грибковый дерматит/онихомикоз, экзема, себорея, буллезная сыпь, фурункулез, гиперкератоз, розовые угри, бородавки, нарушение пигментации кожи, алопеция |
| Костно-мышечная система | |
| иногда | миалгия, артралгия, боль в спине |
| Мочевыделительная система | |
| иногда | инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит |
| Репродуктивная система | |
| иногда | вагинит |
| Организм в целом | |
| часто | повышенная утомляемость, боль в груди, инфузионные реакции, лихорадка |
| иногда | отек, боль, озноб, замедленное заживление ран |
| редко | образование гранулематозных очагов |
| Местные реакции | |
| иногда | реакции в месте инъекции |
В таблице 2 приведены побочные реакции, выявленные в постмаркетинговой практике и встречающиеся относительно часто (>1:100, но <1:10), иногда (>1:1000, но <1:100), редко (>1:10000, но <1:1000) и очень редко (<1:10000, в т.ч. единичные случаи).
Таблица 2. Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговой практике.
| Частота реакции | Характер реакции |
| Механизмы сопротивляемости организма инфекциям | |
| редко | оппортунистические инфекции (туберкулез, инфекция атипичными микобактериями, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, аспергиллез, листериоз и кандидоз) |
| очень редко | сальмонеллез |
| Иммунная система | |
| нечасто | анафилактические реакции |
| редко | анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулит |
| Система кроветворения | |
| редко | панцитопения |
| очень редко | гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз |
| Нервная система | |
| редко | демиелинизирующее заболевание (рассеянный склероз, ретробульбарный неврит), синдром Гийена-Барре, невропатии, чувство онемения или покалывания, эпилептические припадки |
| очень редко | поперечный миелит |
| Сердечно-сосудистая система | |
| очень редко | перикардиальный выпот |
| Дыхательная система | |
| редко | интерстициальный пневмонит/фиброз |
| Пищеварительная система | |
| редко | панкреатит |
| Печень и желчевыводящие пути | |
| редко | гепатит |
| очень редко | повреждение гепатоцитов, обострение гепатита В, желтуха, аутоиммунный гепатит, нарушение функции печени |
| Лимфоидные ткани | |
| редко | гепатолиенальная Т-клеточная лимфома |
| Дерматологические реакции | |
| редко | васкулит (преимущественно кожный) |
| Местные реакции | |
| часто | реакции в месте инъекции препарата |
Инфузионные реакции
В качестве таковых при проведении клинических испытаний рассматривались любые побочные реакции, возникшие во время инфузии или в течение 1-2 ч после нее. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при применении Ремикейда® составила около 20% и около 10% - в группе сравнения (плацебо). Примерно 3% пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, при этом у всех пациентов реакции были обратимыми (после медикаментозной терапии или без нее).
В постмаркетинговой практике при применении Ремикейда® отмечались анафилактоидные реакции, включая отек глотки/гортани и выраженный бронхоспазм.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа
В клинических испытаниях, включавших 41 пациента, которому лечение Ремикейдом® проводилось повторно спустя 2-4 года после предыдущего введения препарата, у 10 пациентов отмечались побочные эффекты, которые развивались спустя 3-12 дней после повторной инфузии. У 6 пациентов эти реакции были серьезными. В числе симптомов были миалгия и/или артралгия, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью. У части пациентов отмечены также зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и/или головная боль. Во всех случаях медикаментозными средствами удавалось добиться улучшения или исчезновения симптомов. В клинических исследованиях и постмаркетинговом применении при повторном назначении Ремикейда® с интервалом менее 1 года после предыдущего введения указанные явления отмечались нечасто. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом в начале курса лечения Ремикейдом® отмечались артралгия, миалгия, лихорадка и сыпь.
Инфекционные осложнения
В клинических исследованиях присоединение инфекции, потребовавшей лечения, было отмечено у 35% больных, получавших терапию Ремикейдом®, и у 22% больных, получавших плацебо. Вместе с тем, серьезные инфекционные осложнения, такие как пневмония, были отмечены у 5% пациентов в обеих группах - получавших Ремикейд® и получавших плацебо. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом после поддерживающего лечения Ремикейдом® в течение 24 недель, развились серьезные инфекционные осложнения, при этом в контрольной группе (плацебо) серьезных инфекционных осложнений отмечено не было. В постмаркетинговой практике инфекционные осложнения были наиболее частыми серьезными побочными эффектами, в отдельных случаях с фатальным исходом. Примерно 50% всех фатальных исходов было связано с инфекционными осложнениями. Сообщалось о случаях развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с фатальным исходом.
Злокачественные новобразования и лимфопролиферативные заболевания
В клинических исследованиях отмечены случаи появления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом®, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота иных форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом®, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. Потенциальная роль анти-ФНОα терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
Сердечно-сосудистая недостаточность
Во II фазе клинических испытаний Ремикейда® у больных с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени, было отмечено увеличение смертности в связи с нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейдом®, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг (двукратное превышение максимальной рекомендованной терапевтической дозы).
В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения Ремикейда® - при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в т.ч. у больных, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.
Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей
В постмаркетинговой практике имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у больных, получавших Ремикейд®. Отмечены единичные случаи развития печеночной недостаточности, приведшие к необходимости пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между развитием этих явлений и лечением Ремикейдом® установлено не было. Так же, как и при использовании других иммунодепрессантов, при применении Ремикейда® отмечались случаи обострения гепатита В у больных, являющихся хроническими вирусоносителями (имеющих положительную реакцию на HBsAg).
В клинических исследованиях у больных на фоне лечения Ремикейдом® наблюдалось слабое или умеренное повышение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. Повышение аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем ACT) отмечалось чаще в группе больных, получавших Ремикейд®, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения Ремикейда® в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение аминотрансфераз было преходящим, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более продолжительным. В целом, повышение активности АЛТ и ACT протекало бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходил независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение Ремикейдом®, или менялась сопутствующая терапия. Повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение верхнего предела нормы, отмечено у 1% пациентов, получавших Ремикейд®.
Побочные эффекты у детей, страдающих болезнью Крона
В целом, побочные эффекты у детей были сходными по типу и частоте с побочными эффектами у взрослых пациентов при этом заболевании. Имевшиеся некоторые отличия описаны ниже. Следующие побочные эффекты отмечались чаще у детей (n=103), получавших Ремикейд® в дозе 5 мг/кг в течение 54 недель, чем у взрослых (n=385), которым проводилось аналогичное лечение: анемия (10.7%), кровь в кале (9.7%), лейкопения (8.7%), приливы (8.7%), вирусные инфекции (7.8%), нейтропения (6.8%), переломы костей (6.8%), бактериальные инфекции (5.8%), аллергические реакции со стороны дыхательных путей (5.8%). Присоединение инфекции отмечено у 56.3% пациентов, рандомизированных в исследовании REACH, и у 50.3% пациентов в исследовании ACCENT 1 (доза Ремикейда® 5 мг/кг). В исследовании REACH инфекции чаще встречались у пациентов, получавших Ремикейд® в виде инфузий с интервалом 8 недель, чем у пациентов, получавших инфузии Ремикейда® с интервалом 12 недель (73.6% и 38% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частыми серьезными инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развивалась у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Herpes zoster выявлен у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения.
В исследовании REACH в среднем у 17.5% пациентов отмечено появление 1 или более инфузионной реакции, при этом в группе с интервалом лечения 8 недель инфузионные реакции отмечались у 17%, а в группе с 12-недельным интервалом - у 18% пациентов. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было, у 2 пациентов были отмечены анафилактические реакции, не имевшие серьезного характера.
Антитела к инфликсимабу обнаружены у 3 детей (2.9%).
В постмаркетинговый период наиболее частыми побочными эффектами при лечении Ремикейдом® у пациентов детского возраста были: инфекции, в т.ч. оппортунистические инфекции и туберкулез, некоторые с фатальным исходом, инфузионные реакции и реакции повышенной чувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали в себя случаи малигнизации, преходящие нарушения печеночных ферментов, волчаночноподобный синдром и появление антител. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона, получавших лечение Ремикейдом®.
В связи с тем, что постмаркетинговые сообщения о побочных эффектах при лечении Ремикейдом® пациентов детского возраста были спонтанными, а размер популяции при этом известен не был, оценить действительную частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную связь между этими побочными эффектами и лечением Ремикейдом® не всегда было возможно.
— тяжелый инфекционный процесс (например, сепсис, абсцесс, туберкулез или иная оппортунистическая инфекция);
— сердечная недостаточность средней или тяжелой степени;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— детский возраст до 6 лет (при болезни Крона);
— повышенная чувствительность к инфликсимабу, другим мышиным белкам, а также к любому из компонентов препарата.
Ремикейд® не рекомендуется применять при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода.
Женщины детородного возраста при проведении лечения Ремикейдом® и в течение, по крайней мере, 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком. В связи с этим при назначении Ремикейда® следует прекратить грудное вскармливание. Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.
Ремикейд® при введении может вызывать развитие острых аллергических реакций (немедленного типа) и аллергических реакций замедленного типа. Время развития этих реакций различно.
Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. Для раннего выявления возможной острой реакции на введение Ремикейда® больного следует тщательно наблюдать во время и в течение как минимум 1-2 ч после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть немедленно остановлено. Оборудование и медикаменты для экстренного лечения (адреналин, антигистаминные препараты, ГКС, аппаратура для ИВЛ) должны быть подготовлены заранее для немедленного применения в случае необходимости.
Для предотвращения слабовыраженных и преходящих инфузионных реакций больному перед началом инфузии могут быть назначены антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол.
У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, что ассоциируется с более частым развитием инфузионных реакций. Небольшая часть инфузионных реакций представляла собой серьезные аллергические реакции. У пациентов с болезнью Крона, отмечена взаимосвязь между образованием антител и сокращением продолжительности эффекта от лечения. При сопутствующем применении иммунодепрессантов отмечена более низкая частота появления антител к инфликсимабу и уменьшение частоты инфузионных реакций. Эффект от применения иммунодепрессантов у больных, получавших лечение эпизодически, был более полным, чем у больных, находящихся на поддерживающем лечении. Больные, прекратившие прием иммунодепрессантов до или во время лечения Ремикейдом®, более подвержены риску образования этих антител. Наличие антител в сыворотке не всегда может быть определено. При развитии тяжелых реакций следует провести симптоматическую терапию, а дальнейшее применение Ремикейда® должно быть исключено.
В клинических исследованиях при применении одной или нескольких доз инфликсимаба, варьировавшихся от 1 мг/кг до 20 мг/кг, антитела к инфликсимабу определялись у 14% пациентов, получавших какой-либо иммунодепрессант, и у 24% пациентов, не получавших иммунодепрессантов. Среди больных ревматоидным артритом, получавших рекомендованный режим лечения (повторные дозы инфликсимаба и метотрексат), у 8% выявлены антитела к инфликсимабу. Среди пациентов с болезнью Крона, находящихся на поддерживающей терапии, антитела к инфликсимабу выявлены у 6-13%. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 раза выше у пациентов, получавших лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не позволял исключить наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечалось снижение эффективности лечения. В клинических исследованиях у больных псориазом после проведения индукционной терапии Ремикейдом® и последующей поддерживающей терапии с 8-недельным интервалом антитела определялись приблизительно в 20% случаев.
Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 года после первичного. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки, головная боль. Больные должны быть предупреждены о том, что при развитии указанных симптомов они должны немедленно обратиться к врачу. При повторном назначении Ремикейда® после продолжительного перерыва в лечении необходимо соблюдать настороженность в отношении появления у больного реакции повышенной чувствительности замедленного типа.
Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. У больных, лечившихся Ремикейдом®, отмечались оппортунистические инфекции, развившиеся, предположительно, вследствие нарушения механизмов защиты организма от инфекций. Следует иметь в виду, что супрессия ФНОα может, также, маскировать такие симптомы инфекции, как, например, лихорадка.
При проведении клинических исследований с применением различных анти-ФНОα средств, отмечено более частое развитие лимфомы у пациентов, получающих анти-ФНОα средство, чем у пациентов контрольной группы. В клинических исследованиях Ремикейда® при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и язвенном колите возникновение лимфомы отмечалось редко, хотя и чаще, чем могло ожидаться в целом у населения. Пациенты с ревматоидным артритом или болезнью Крона, особенно в активной форме или при длительном применении иммунодепрессантов, имеют повышенный (до нескольких раз), по сравнению с обычным населением, риск развития лимфомы, даже при отсутствии терапии блокаторами ФНОα.
В постмаркетиноговом периоде были получены сообщения о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при лечении Ремикейдом® подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуются очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается фатально. Все зарегистрированные случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены у пациентов одновременно получавших азатиоприн или 6-меркаптопурин. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены и у пациентов, получавших азатиоприн, но не получавших Ремикейд®. Случаев развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших только Ремикейд®, не зарегистрировано. До настоящего времени роль Ремикейда® в развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы остается невыясненной.
При проведении клинических исследований с применением различных ФНОα средств отмечено также более частое развитие иных форм злокачественных новобразований (не лимфомы) у пациентов, получающих анти-ФНОα средство, чем у пациентов контрольной группы. Частота таких форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом®, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. В клинических исследованиях по изучению применения Ремикейда® при возможном новом показании - ХОБЛ (тяжелой и средней степени тяжести) - у курящих пациентов (или бывших курильщиков) частота развития новообразований была выше в группе получавших Ремикейд®, чем в контрольной группе. Потенциальная роль анти-ФНОα терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
При назначении Ремикейда® пациентам, имеющим в анамнезе указания на злокачественные новообразования, или при решении вопроса о продолжении лечения Ремикейдом® пациентам с впервые выявленными злокачественными новообразованиями следует соблюдать особую осторожность.
До начала лечения Ремикейдом® больного следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у больного в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом. Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба. При подозрении на активный туберкулезный процесс, лечение следует прекратить до установления диагноза и, при необходимости, проведения соответствующего лечения. При выявлении латентного туберкулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении Ремикейда® этому больному.
Во время лечения и после его окончания за больным следует вести тщательное наблюдение с целью выявления признаков возможной инфекции. Поскольку элиминация Ремикейда® происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен постоянно находиться под наблюдением врача. Лечение Ремикейдом® следует прекратить в случае развития у больного тяжелой инфекции, в т.ч. туберкулеза, сепсиса или пневмонии.
Пациента следует проинформировать о том, что ему будет необходимо обратиться к врачу в случае появления симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повышенная температура тела, во время лечения Ремикейдом® или после его окончания.
Больным болезнью Крона с острыми гнойными свищами не следует начинать лечение Ремикейдом® до выявления и устранения иного возможного очага инфекции, в особенности абсцесса.
Имеются лишь ограниченные сведения по безопасности хирургических вмешательств у больных, которым проводилось лечение Ремикейдом®. Больные, получающие Ремикейд®, которым требуется хирургическое вмешательство, должны тщательно обследоваться на предмет выявления инфекции, и, в случае необходимости, получать соответствующее лечение.
В клинических исследованиях при комбинированном лечении этанерцептом (другое анти-ФНОα средство) и анакинрой отмечено развитие тяжелых инфекционных осложнений, при этом не было выявлено терапевтических преимуществ, по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая природу побочных эффектов, отмеченных при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, можно ожидать, что такие же эффекты возникнут и при комбинированной терапии анакинрой и каким-либо другим анти-ФНОα средством. По этой причине комбинированное лечение инфликсимабом и анакинрой не рекомендуется.
В настоящее время не имеется сведений о том, как реагируют на вакцинацию живыми вакцинами или на вторичную передачу инфекции живыми вакцинами больные, получающие анти-ФНОα терапию. Рекомендуется не применять у таких больных живые вакцины.
В редких случаях относительный дефицит ФНОα, вызванный анти-ФНОα терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного появятся симптомы, напоминающие синдром волчанки (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение Ремикейдом® должно быть прекращено.
По данным клинических исследований приблизительно у половины от числа пациентов, получавших инфликсимаб, и примерно у 1/5 от числа пациентов, получавших плацебо, не имевших антиядерных антител до лечения, на фоне лечения антиядерные антитела стали выявляться. Антитела к двухспиральной нативной ДНК стали выявляться приблизительно у 17% больных, получавших инфликсимаб, и не выявлялись у больных, получавших плацебо. При заключительном обследовании у 57% больных, получавших инфликсимаб, обнаруживались антитела к двухспиральной ДНК. Тем не менее, сообщения о развитии волчанки или волчаночного синдрома оставались нечастыми.
Применение инфликсимаба и других анти-ФНОα средств ассоциировалось с редкими случаями развития неврита зрительного нерва, эпилептических припадков, появлениями обострения клинических и радиографических симптомов демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз. Следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска от применения Ремикейда® при его назначении пациентам с ранее существовавшим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием ЦНС.
Больных с умеренно выраженной недостаточностью кровообращения следует тщательно наблюдать. В случае нарастания симптомов недостаточности кровообращения Ремикейд® следует отменить.
Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы с целью выявления поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное значение ВГН, следует отменить Ремикейд® и провести тщательное исследование возникшего нарушения.
Хронические носители вируса гепатита В должны соответственным образом обследоваться перед применением Ремикейда® и тщательно наблюдаться во время лечения на предмет возможного обострения гепатита В.
Специальные исследования по применению Ремикейда® у пациентов пожилого возраста, а также у лиц с заболеваниями печени и почек не проводились.
Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения Ремикейдом® больных, подвергшихся артропластике.
Использование в педиатрии
Лечение Ремикейдом® детей и подростков в возрасте до 17 лет включительно с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, а также лечение детей в возрасте до 6 лет с болезнью Крона, не изучено. До получения соответствующих данных о безопасности и эффективности Ремикейда® применять препарат в указанных возрастных группах не следует.
Однократное введение Ремикейда® в дозе 20 мг/кг не вызвало токсического эффекта. Клинических данных о передозировке не имеется.
У больных ревматоидным артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата или других иммуномодуляторов снижает образование антител к Ремикейду® и повышает концентрацию последнего в плазме.
ГКС практически не влияют на фармакокинетику Ремикейда®.
Не рекомендуется комбинировать лечение Ремикейдом® и анакинрой.
Данные о взаимодействии между инфликсимабом и другими лекарственными средствами отсутствуют.
Фармацевтическое взаимодействие
При проведении инфузии смешивать раствор Ремикейда® с другими лекарственными препаратами не следует.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.
Препарат следует транспортировать при температуре от 2° до 8°С. Допускается транспортировка при температуре до 25°С в течение не более 48 ч. Срок годности – 3 года.