Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

Лимфогранулематоз — опухолевое заболевание из группы гемобластозов. Развивается в любом возрасте (мужчины болеют в 2,5—3 раза чаще). Ведущим симптомом является увеличение лимфатических узлов, чаще всего в какой-либо одной области.

В начале заболевания определяются одиночные, подвижные, не спаянные с окружающими тканями лимфатические узлы, в дальнейшем они становятся плотными, спаянными между собой и нередко образуют конгломераты. Поражение лимфатических узлов средостения часто определяют с помощью рентгенологических методов исследования, медиастиноскопии с биопсией или диагностической торакотомии. Для выявления поражения лимфатических узлов, расположенных ниже диафрагмы, может использоваться диагностическая лапаротомия.

Во время лапаротомии производится биопсия всех доступных лимфатических узлов, краевая биопсия печени и спленэктомия. Гистологическое исследование биопсированных тканей позволяет определить степень поражения исследуемых органов и уточнить клиническую стадию заболевания, что имеет первостепенное значение для выбора метода лечения.

По мере прогрессирования процесса при лимфогранулематозе, кроме лимфатических узлов, селезенки и печени, могут поражаться практически все органы и ткани: нервная, костная ткань, легкие, почки, пищеварительный канал, эндокринные железы и др.

Из экстранодальных локализаций лимфогранулематоза наиболее распространенной является поражение легких. По данным разных исследователей, его частота составляет от 20 до 45—54 % случаев заболевания. Нередко при этом отмечается и специфическое поражение плевры. В плевральной жидкости обнаруживаются лимфоидные, ретикулярные клетки и клетки Березовского—Штернберга.

Согласно клинической классификации лимфогранулематоза, в зависимости от степени распространенности выделяют четыре стадии заболевания.

Первая стадия болезни Ходжкина

Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного какого-либо органа или ткани (IE).

Вторая стадия болезни Ходжкина

Поражение лимфатических узлов двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или то же и локализованное поражение одного какого-либо органа или ткани (IIE) по ту же сторону диафрагмы.

Третья стадия болезни Ходжкина

Поражение лимфатических узлов любых областей по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаемое или локализованным поражением одного какого-либо органа или ткани (IIIE), или поражением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIES).

Четвертая стадия болезни Ходжкина

Диффузное поражение одного или более органов с поражением или без поражения лимфатических узлов.

Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологически, обозначается символами: L — легкие, H — печень, M —костный мозг, O — кости, P — плевра, D — кожа, подкожная клетчатка.

Общие симптомы заболевания (Б):

• Ночная потливость.
• Температура тела выше 38 °С.
• 3. Похудание на 10 % и более за 6 месяцев.

В зависимости от наличия или отсутствия одного либо нескольких общих симптомов заболевания, т. е. признаков интоксикации, каждая стадия делится на две:

• А — при отсутствии симптомов;
• Б — при их наличии.

Специфических изменений в картине крови при лимфогранулематозе не отмечается. Количество лейкоцитов может быть различным. У половины больных в начале заболевания наблюдается лейкоцитоз. Довольно часто, особенно при вовлечении в процесс внутренних органов, развивается лейкопения с относительным нейтрофилезом и сдвигом влево. Возможно и нормальное количество лейкоцитов.

Нейтрофилез наблюдается независимо от количества лейкоцитов и стадии заболевания в 50 % случаев. Вначале может отмечаться палочкоядерный сдвиг в лейкограмме, а затем в периферической крови появляются миелоциты и токсогенная зернистость в нейтрофильных гранулоцитах, в которых повышаются содержание липидов, активность щелочной фосфатазы, а в IV стадии процесса — и пероксидазы.

Значительная эозинофилия (до 50 % и более) наблюдается редко (до 3 % случаев). В половине случаев отмечается уменьшение количества эозинофильных гранулоцитов, вплоть до анэозинофилии. Во II и III стадиях заболевания может появляться моноцитоз, который в последней стадии сменяется моноцитопенией.

При прогрессировании процесса в результате интоксикации и угнетения кроветворения под действием цитостатиков развиваются анемия нормо- или гиперхромного характера, тромбоцитопения и лейкопения.

Характерным для лимфогранулематоза является увеличение СОЭ (до 30—40 мм/ч, а в III и особенно IV стадии заболевания — до 70—80 мм/ч).

При исследовании пунктата костного мозга в начале заболевания отмечается гиперплазия зернистого ростка кроветворения. Количество эозинофильных гранулоцитов увеличено, число клеток мегакариоцитарного ряда без изменений, а количество клеток красного ряда по мере нарастания интоксикации и угнетения кроветворения уменьшается. При поражении костного мозга опухолью в его пунктате можно обнаружить клетки лимфо- гранулемы.

В настоящее время существуют различные классификации лимфогранулематоза, пытающиеся связать клиническую картину заболевания с морфологическими изменениями в лимфатических узлах и других органах. Заслуживает внимания морфологическая классификация Люкса, Батлера и Хикса (1966), согласно которой выделяют четыре гистологических варианта лимфогранулематоза.

Лимфогистиоцитарный вариант лимфогранулематоза

Лимфогистиоцитарный вариант характеризуется преобладанием в лимфатических узлах лимфоцитов и гистиоцитов. При просмотре многих препаратов можно обнаружить единичные мелкие двухлопастные клетки Березовского—Штернберга с широкой светлоокрашенной базофильной цитоплазмой, а также единичные эозинофильные гранулоциты и плазматические клетки.

Нодулярный склероз

При узелковом, или нодулярном, склерозе в лимфатических узлах появляются разрастания в виде тяжей фиброзной ткани. Обнаруживаются клетки Березовского—Штернберга, их предстадии (клетки Ходжкина) и ретикулярные клетки. Клетки Березовского—Штернберга крупных размеров, имеют множество мелких ядер или одно многолопастное ядро с крупными ядрышками. Цитоплазма широкая, пенистая, светлая.

Смешанно-клеточный вариант лимфогранулематоза

Смешанно-клеточный вариант характеризуется пестротой клеточного состава лимфатического узла. Кроме лимфоцитов, в препаратах обнаруживаются эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, плазмоциты, ретикулярные клетки, клетки Ходжкина и типичные клетки Березовского— Штернберга.

Лимфогранулематоз с лимфоидным истощением

Для варианта с лимфоидным истощением свойственно либо массивное разрастание грубоволокнистой соединительной ткани (фиброзный вариант), наличие участков некроза и небольшое количество клеток Ходжкина, атипичных клеток Березовского— Штернберга, либо преобладание ретикулярных клеток и клеток Березовского—Штернберга при умеренно выраженном склерозе (ретикулярный вариант).

Многие морфологи считают гистологические варианты последовательными стадиями развития лимфогранулематоза от лимфоидного преобладания в начале процесса до лимфоидного истощения в конце заболевания, когда количество лимфоцитов заметно уменьшено.

Одним из методов диагностики лимфогранулематоза является гистологическое и цитологическое изучение препаратов. Диагноз можно считать достоверным лишь при обнаружении в препаратах клеток Березовского— Штернберга. Эти многоядерные клетки являются специфическими элементами лимфогранулемы. Они округлой формы, размером от 40 до 80 мкм, с круглыми, бобовидными или лапчатыми ядрами, располагающимися центрально или эксцентрично. В ядрах чаще всего видны 1—2 очень крупных ядрышка, реже 5—8 мелких. Классические клетки Березовского—Штернберга двухъядерные, при этом ядра одинаковой формы и размера, являются как бы зеркальным отображением друг друга.

В более зрелых клетках Березовского—Штернберга обычно имеется несколько ядер. Цитоплазма клеток базофильная, окрашивается в нежно-голубоватые или в темно-синие тона.

Предстадии, или юные клетки Березовского—Штернберга, одноядерные, меньших размеров. Ядра их округлые, располагаются центрально и имеют два-три крупных ядрышка светло-голубого цвета, цитоплазма более интенсивно окрашенная, базофильная.

При цитохимическом исследовании в клетках Березовского—Штернберга обнаруживаются гликоген, неспецифическая а-нафтилацетатэстераза, кислая фосфатаза, РНК-аза и ДНК-аза, сукцинатдегидрогеиаза, НАД и НАД-диафораза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, цитохромоксидаза.

Наличие в пунктате лимфатического узла эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, плазматических и ретикулярных клеток, лимфоцитов, клеток Березовского—Штернберга, соотношение которых может быть различным, создает пеструю картину и позволяет с уверенностью поставить цитологический диагноз лимфогранулематоза. Отсутствие патогномоничных для лимфогранулематоза клеток Березовского—Штернберга исключает диагноз этого заболевания, так как подобная картина может наблюдаться при воспалительном и других патологических процессах.

Установление морфологического варианта лимфогранулематоза позволяет определить приблизительный прогноз. Так, при лимфогистиоцитарном варианте (начало патологического процесса) можно предполагать спокойное течение заболевания. При нодулярном склерозе возможно длительное течение процесса в лимфатических узлах и органах, расположенных выше диафрагмы, метастазирование в кости. Симптомы интоксикации развиваются поздно. Смешанно-клеточный вариант — наиболее частый (у 60 % больных), со средней продолжительностью жизни 3—5 лет, характеризуется более тяжелым течением по сравнению с предыдущими вариантами. При лимфоидном истощении течение заболевания может быть быстрым и злокачественным.

К критериям злокачественности процесса относят нарастание таких показателей, как СОЭ, количество в крови фибриногена, α₂-глобулина, гаптоглобина и церулоплазмина. Активное течение процесса отмечают в случаях, если все перечисленные лабораторные показатели или хотя бы некоторые из них превышают определенные критические величины (СОЭ выше 30 мм/ч, фибриноген ≥ 5 г/л, α₂-глобулины ≥ 10 г/л, гаптоглобин ≥ 1,5 г/л, церулоплазмин ≥ 0,4 ед. экстиакции).

В зависимости от наличия (Б) или отсутствия (А) общих симптомов и наличия (б) или отсутствия (а) показателей биологической активности выделяют три группы больных:

• Аа — с локальными симптомами (общие симптомы отсутствуют, лабораторные показатели нормальные);
• Бб — с генерализацией процесса (общие симптомы выражены);
• Аб — с повышением лабораторных показателей, предшествующим появлению симптомов интоксикации.

После лечения у больных группы Аб показатели биологической активности нормализуются, при отсутствии лечения эти больные переходят в группу Бб, в которой полной нормализации лабораторных тестов после лечения не происходит.