Третиноин
(Tretinoin)

Код АТХ:
L01XX14

Характеристика.

Желтый или светло-оранжевый кристаллический порошок с характерным цветочным запахом, растворимый в диметилсульфоксиде, труднорастворимый в полиэтиленгликоле, октаноле и 100% этаноле, практически нерастворимый в воде, минеральных маслах и глицерине.

Фармакологическое действие.
Противоопухолевое, кератолитическое, противосеборейное, комедонолитическое, противовоспалительное местное.

Применение.

Для приема внутрь: индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе, характеризующемся транслокацией t(15; 17) и/или наличием химерного гена PML/RAR-альфа, у больных ранее не леченных, в т.ч. с рецидивами после химиотерапии с включением антрациклинов или рефрактерных к стандартным схемам химиотерапии.

Для местного применения: угри сливные, вульгарные, в т.ч. с образованием комедонов, папул, пустул, болезнь Фавра — Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами), гиперпигментация.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, для местного применения — острые воспалительные (в т.ч. экзематозные) поражения кожи (дерматит, себорея и др.), розацеа, раны, ожоги кожи, фотосенсибилизация, заболевания прямой кишки.

Ограничения к применению.

Отсутствие надежной контрацепции у женщин детородного возраста, внутричерепная гипертензия (особенно у детей), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкоцитоз (более 5·10⁹/л), нарушение функции печени и почек, панкреатит, сахарный диабет, хроническая интоксикация (в т.ч. алкогольная), возраст старше 50 лет, детский возраст (при назначении внутрь — до 1 года и до 12 лет — при местном использовании).

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности. Назначение беременным женщинам ретиноидов приводит к прерыванию беременности и нарушению формирования плода (нарушение формирования и развития структур ЦНС, глаз, тимуса, мышечной системы и др.). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия (23%), артериальная гипотензия (14%), гипертензия (11%), флебит (11%), сердечная недостаточность (6%), в 3% случаев — инфаркт миокарда, миокардит, перикардит, легочная гипертензия, кардиомиопатия; нарушение свертываемости крови (флебиты, ДВС-синдром, в/к кровоизлияния), периферические отеки, асцит, базофилия, гипергистаминемия, гиперкальциемия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение (20%), парестезия (17%), тревожность (20%), бессонница (14%), депрессия (14%), внутричерепное кровоизлияние (9%), внутричерепная гипертензия (9%, чаще у детей), возбуждение (9%), галлюцинации (6%), головная боль, слабость, утомляемость, спутанность сознания, возбуждение, сонливость, судорожный синдром, деменция, галлюцинации; 3% — агнозия, афазия, отек головного мозга, кома, дизартрия, энцефалопатия, гемиплегия, гипорефлексия, тремор, поражение спинного мозга и другие неврологические реакции; нарушение зрения и слуха.

Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечное кровотечение (34%), боль в животе (31%), диарея (23%), запор (17%), диспепсия (14%), гепатоспленомегалия (9%), гепатит (3%), язвенная болезнь (3%), неспецифические нарушения печени (3%), буллезный стоматит, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, изменение массы тела, желтуха, панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (11%), дизурия (9%), острая почечная недостаточность (3%), увеличение простаты (3%), некроз почечных канальцев (3%).

Со стороны органов респираторной системы: инфекции верхних дыхательных путей (63%), диспноэ (60%), дыхательная недостаточность (26%), плеврит (20%), пневмония (14%), хрипы (14%), экспираторная одышка (14%), инфекции нижних дыхательных путей (9%), инфильтрация легочной ткани (6%), отек легких (3%), бронхиальная астма (3%), отек гортани (3%), неспецифические заболевания легких (3%), кашель, отек слизистой оболочки носа.

Со стороны кожных покровов: алопеция, повышенная потливость, целлюлит, сухость кожи и слизистых оболочек, ксерофтальмия, хейлит, дерматит, отек лица, сыпь, эритема, зуд, внутрикожные кровоизлияния; при местном применении — ощущение жжения, гиперемия, отечность, образование волдырей, шелушение, временные очаги гипер- или гипопигментации, фотосенсибилизация; крайне редко — контактный аллергический, эксфолиативный, буллезный дерматит.

Прочие: гипотермия, повышение уровня триглицеридов, холестерина, трансаминаз, общий болевой синдром (миалгия, боль в костях), ацидоз, «синдром ретиноевой кислоты» (лихорадка, сухость слизистых оболочек, тошнота/рвота, сыпь, мукозиты, острый респираторный дистресс-синдром, одышка, ощущение нехватки воздуха, пневмония, отек гортани, отек легких, бронхиальная астма, инфильтрация легочной ткани, гиперлейкоцитоз, гипотензия, плеврит, почечная, печеночная или полиорганная недостаточность (возможен летальный исход), развитие инфекций (септицемия), летаргия.

Взаимодействие.

Несовместим с тетрациклинами (повышается риск развития внутричерепной гипертензии), пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (уменьшает эффект контрацепции), витамином А (риск развития гипервитаминоза А), а также с фотосенсибилизирующими препаратами (сульфонамидами, тиазидными дуиретиками, фенотиазинами и др.), косметическими и гигиеническими средствами, вызывающими десквамацию, сухость и раздражение кожи. Третиноин увеличивает системное действие при местном использовании миноксидила. При местном применении системное использование ретиноидо-содержащих веществ, а также длительное пребывание на солнце, жаркий климат, УФ облучение увеличивают риск развития побочных реакций. Кетоконазол и другие препараты, оказывающие влияние на печеночные цитохромоксидазы, увеличивают концентрацию третиноина в плазме. Терапевтический эффект при местном назначении усиливается при совместном применении с бензоила пероксидом и антибиотиками (не следует назначать одновременно).

Передозировка.

Симптомы: «синдром ретиноевой кислоты».

Лечение: провести курс лечения дексаметазоном (10 мг через каждые 12 ч в течение 3 дней).

Способ применения и дозы.

Внутрь: 45 мг/м² /сут в 2 приема в течение 90 дней или в течение 30 дней после достижения полной ремиссии с последующей консолидирующей химиотерапией цитостатиками. Предельно допустимая доза для взрослых — 195 мг/м² /сут, для детей — 60 мг/м² /сут. При почечной и/или печеночной недостаточности дозу уменьшают до 25 мг/м² /сут, у больных с солидными опухолями — до 1/3 от максимальной, у детей — ниже максимально рекомендуемой.

Местно: на вымытую и высушенную поверхность пораженного участка кожи равномерно наносят тонким слоем (гель и крем наносят пальцем, лосьон и раствор — ватным тампоном) 1–2 раза в сутки на 6 ч, после чего смывают водой. Курс лечения — 4–6 нед (до 14 нед). В профилактических целях — 1–3 раза в неделю в течение длительного времени (после обработки теплой водой). Для людей со светлой и сухой кожей время экспозиции в начале лечения составляет 30 мин, затем продолжительность воздействия постепенно увеличивают.

Меры предосторожности.

При приеме внутрь лечение проводится в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога. Перед началом лечения лейкоза необходимо проведение цитогенетического исследования для выявления изменения хромосом (при отсутствии транслокации хромосомы t(15; 17) и/или соответствующего транскриптата PML/RAR-альфа показано назначение других препаратов). Во время лечения необходим контроль уровня холестерина, триглицеридов, количества лейкоцитов, функции печени. Следует предусмотреть адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. После прекращения лечения через 2–4 нед возможен рецидив острого лейкоза. Женщинам (даже при анамнестических указаниях на бесплодие) необходимо применять адекватные меры контрацепции за месяц до, во время и в течение месяца после завершения курса. Применение начинают на 2–3-й день нормального менструального цикла. Отсутствие беременности должно быть подтверждено лабораторными методами за 2 нед до начала лечения, подобные исследования проводить не реже 1 раза в месяц. Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его применения у детей не определены. При значительном повышении количества лейкоцитов в крови для профилактики «синдрома ретиноевой кислоты» лечение необходимо сочетать с полнодозовым курсом химиотерапии (ее назначают на 5 день лечения — при общем числе лейкоцитов 6·10⁹/л, на 10 день — при общем числе лейкоцитов 10·10⁹/л, на 15 день — при общем числе лейкоцитов 15·10⁹/л и более, сразу же — если лечение начато на фоне повышенного числа лейкоцитов более 10·10⁹/л).

При наружном применении при проведении лечения следует предохранять обработанные участки кожи от воздействия солнечного света и искусственного УФ облучения, ветра, холода; пациентам, имеющим загар, лечение следует начать после ослабления загара. При попадании на слизистые оболочки промывать водой.

Взаимодействие